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一、心力衰竭的病理生理学
（一）心力衰竭时心肌功能及结构变化
1. 心肌功能变化 心力衰竭是各种心脏疾病导致的心肌受损，表现为左心、右心或全心功能障碍。大多数患者以收缩性心力衰竭为主，心肌收缩力减弱，心输出量减少，射血分数明显下降，组织器官灌流不足，其对正性肌力药物反应良好。少数患者以舒张功能障碍为主，主要是心室的充盈异常，心室舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心输出量减少，心室舒张末期压增高，体循环和 / 或肺循环淤血，其射血分数下降不明显甚至可维持正常，对正性肌力药物反应差。极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉瘘等所致的心力衰竭，心输出量并不减少甚至增高，表现为高输出量心力衰竭，该类患者用本章讨论的治疗心力衰竭的药物难以奏效。
2. 心脏结构变化 心力衰竭发病过程中，心肌处在长期的超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能量生成障碍，心肌过度牵张，心肌细胞内 Ca2+ 超载等病理生理改变引发心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）堆积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化等，心肌组织发生重构（remodeling），表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。
（二）心力衰竭时神经内分泌变化
心功能障碍时，全身性、局部性神经 -体液调节发生一系列变化（图 26-1），主要表现在：
1. 交感神经系统激活 心力衰竭时，心肌收缩力减弱、心输出量下降，交感神经系统活性会反射性增高。这些变化在心力衰竭早期可起到一定的代偿作用，但长期的交感神经系统的激活可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进心肌肥厚，诱发心律失常甚至猝死。此外，高浓度的去甲肾上腺素尚可直接导致心肌细胞凋亡、坏死，使病情恶化。
图 26-1 心功能障碍的病理生理学及药物作用的环节
注：RAA，肾 素 - 血管紧张素 - 醛固酮；CA，儿 茶 酚 胺；① 正 性 肌 力 药；② 减 后 负 荷 药；③ 减 前 负 荷 药；④抗 RAAS 系统的药；⑤利尿药；⑥改善心血管病理变化的药物；⑦β 受体阻断药；⑧改善舒张功能的药物。
2. 肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统（RAAS）激活 心力衰竭时，肾血流量减少，RAAS 被激活，RAAS 的激活在心功能不全早期有一定的代偿作用。长期的 RAAS 激活，使全身小动脉强烈收缩，促进肾上腺皮质释放醛固酮而致水钠潴留、低钾，增加心脏的负荷而加重心力衰竭。RAAS 的激活可促进多种生长因子基因的表达、促进细胞生长、促原癌基因表达及增加细胞外基质合成等作用，从而引起心肌肥厚、心室重塑。
3. 精氨酸升压素（arginine vasopressin，AVP）增多 心力衰竭时患者血中 AVP 含量增加，AVP通过特异受体（V1）与 G 蛋白偶联，激活磷脂酶 C（PLC），产生 IP3 和 DG，使血管平滑肌细胞内 Ca2+增加而收缩血管，增加心脏负荷。
4. 血液及心肌组织中内皮素（endothelin，ET）增多 心力衰竭时，多种刺激因素如低氧、氧自由基、AngⅡ等都能促使心内膜下心肌以自分泌、旁分泌方式产生内皮素，产生强烈收缩血管作用和正性肌力作用。此外，内皮素还有明显的促生长作用而引起心室重塑。
5. 心力衰竭时心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和脑利尿钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）分泌增多，产生舒血管、减少水钠潴留等作用，有益于改善心力衰竭的病理变化。
脑利尿钠肽又称 B 型利尿钠肽，是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，同时也存在于脑组织中。心肌细胞所分泌的 BNP 先以 108 个氨基酸组成的前体形式（BNP 原）存在，当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下裂解为由 76 个氨基酸组成的无活性的直线多肽（NTproBNP）和由 32 个氨基酸组成的活性环状多肽（BNP），释放入血液循环。BNP 具有强大的利钠、利尿、扩血管、降血压的作用，且可抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，从而在血管重塑及血压调节中起重要作用。BNP 的含量与心室的体积和压力、呼吸困难的程度、神经激素调节系统的状况相关，当左心室功能不全时，心室的体积和压力增高而 BNP 快速合成释放入血，导致血浆内 BNP 的升高，有助于调节心脏功能。其升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比，可敏感和特异性地反映左心室功能的变化。BNP 小于 100pg/ml 可排除心力衰竭。作为心力衰竭定量标志物，BNP 不仅反映左心室收缩功能障碍，也反映左心室舒张功能障碍、瓣膜功能障碍和右心室功能障碍情况。可以高度准确诊断心力衰竭，帮助心力衰竭患者进行危险分层。以 BNP 为指标指导临床治疗能提高对慢性心力衰竭的疗效，同时 BNP 也是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者死亡的最强大的预测物。
6. 其他神经内分泌变化 CHF 时肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、前列环素 I2（prostacyclin I2，PGI2）、肾上腺髓质素（ADM）等增多，内皮源性舒血管因子（EDRF，即一氧化氮，NO）和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等减少，均与 CHF 恶化有关。
（三）心力衰竭时心肌肾上腺素 β 受体信号转导的变化
心力衰竭时最早且最常见的变化是交感神经系统的激活，交感神经长期激活可致心肌 β 受体信号转导发生下列变化：
1. β1 受体下调 心力衰竭时心肌 β1 受体密度降低，数目减少，以减轻去甲肾上腺素对心肌的损害。
2. β1 受体与兴奋性 Gs 蛋白脱偶联或减敏 心力衰竭时 Gs 蛋白数量减少，活性下降，而抑制性Gi 蛋白数量增多或活性提高，Gs/Gi 比值下降，使心脏对 β1 受体激动药的反应性降低。同时，腺苷酸环化酶（AC）活性下降，cAMP 生成减少，细胞内 Ca2+ 减少，心肌收缩功能障碍。
3. G 蛋白偶联受体激酶（GRKs）活性增加 GRKs 是一簇受体特异性激酶，它只能磷酸化已被激动剂占领并与 G 蛋白相偶联的受体。受体被 GRKs 磷酸化后形成磷酸化受体，后者又与另一称为阻碍素（arrestin）的抑制蛋白结合而与 G 蛋白脱偶联，使受体脱敏。已发现心力衰竭时心肌中 GRKs活性增加，心力衰竭时 β1 受体下调与 GRKs 和阻碍素调节有关。
二、治疗心力衰竭药物的分类
21 世纪以来，心力衰竭药物治疗理念取得新的进展，ACE 抑制药和 β 受体阻断药组成黄金搭档，之后血管紧张素受体 -脑啡肽酶抑制药（ARNI）或 ACEI/ 血管紧张素受体阻断药（angiotensin receptor blocker，ARB），和 β 受体阻断药、醛固酮受体阻断药合用，称之为“金三角”，成为射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的基本治疗方案。钠 -葡萄糖共转运体 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制药达格列净和恩格列净的应用，使 CHF 的治疗从“金三角”进入“新四联”方案。同时一些新的有益于心力衰竭患者的药物也应用于临床，如可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动药维立西呱，If 通道阻滞药伊伐布雷定等。
根据药物的作用及作用机制，治疗心力衰竭的药物可分为以下几类：
1. 肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统抑制药
（1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等。
（2）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药：氯沙坦、缬沙坦等。
（3）血管肾张素受体 -脑啡肽酶抑制药：沙库巴曲缬沙坦等。
（4）醛固酮受体阻断药：螺内酯等。
2. 利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。
3. β 肾上腺素受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等。
4. 正性肌力药
（1）强心苷类药：地高辛等。
（2）非苷类正性肌力药：多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、维司力农等。
5. 扩血管药 硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。
6. 钙增敏药及钙通道阻滞药 左西孟旦、氨氯地平等。
7. 其他治疗心力衰竭药物
（1）钠 -葡萄糖共转运体 -2（SGLT-2）抑制药：达格列净、恩格列净等。
（2）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动药：维立西呱等。
（3）If 通道阻滞药：伊伐布雷定等。
