第一节 肾素 -血管紧张素系统

肾素 -血管紧张素系统主要由血管紧张素原（angiotensinogen）、肾素（renin）、血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）、血管紧张素（angiotensin，Ang）及其相应的受体构成，既存在于体液，也存在于肾脏、心脏、血管与脑等组织中，可协同激肽系统调节机体局部的生理病理过程（图 23-1）。

图 23-1  肾素 -血管紧张素系统

血管紧张素原在肾素的作用下转化成 10 肽的血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），后者在 ACE的作用下切去 2 个氨基酸转化为血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）。AngⅡ作用于血管紧张素 1 型受体（angiotensin receptor 1，AT1R），产生收缩血管、促进醛固酮和抗利尿激素的产生与释放、增加血容量、升高血压、促进心肌肥大与纤维化、引起血管平滑肌细胞去分化、增加炎症和氧化应激等作用。AngⅡ也可作用于血管紧张素 2 型受体（angiotensin receptor 2，AT2R），但其作用机制尚未完全阐明，已发现的作用大多与 AT1 受体介导的作用相反。除 ACE 能转化 AngⅠ为 AngⅡ外，人的心脏与血管局部的糜蛋白样丝氨酸蛋白酶即糜蛋白酶也可将 AngⅠ转化为 AngⅡ。心脏糜蛋白酶主要由心脏的肥大细胞合成，内皮细胞和间质细胞也可分泌少量糜蛋白酶，其在心血管疾病的病理生理过程中具有重要作用。血管糜蛋白酶主要位于血管外膜，其介导产生的 AngⅡ参与高血压慢性期的血压调节。

1. 肾素  也被称为血管紧张素原酶，是一种酸性蛋白水解酶，主要来自肾脏。它水解血管紧张素原生成 AngⅠ。2002 年肾素原 / 肾素受体［（pro）renin receptor，PRR］被发现，其能增加肾素及其前体肾素原的活性并诱导自身分化。肾素 / 肾素原结合 PRR 可催化产生血管紧张素，激活 RAS。肾素的合成和释放受以下因素影响：

（1）交感神经张力：交感神经兴奋时，激活球旁细胞上的 β₁ 受体，引起肾素分泌增加。β 受体阻断药能减少肾素释放。

（2）肾内压力感受器：当肾动脉灌注压低于 85mmHg 时或一氧化氮（nitric oxide，NO）释放增加导致肾内压力降低时，球旁细胞的压力感受器被激活，肾素分泌增加。

（3）致密斑机制：远曲小管中的 Na+ 浓度降低时（如利尿药引起），致密斑被激活，肾素分泌增加。

（4）化学与药物因素：AngⅡ浓度升高时能通过负反馈抑制肾素的分泌。ACE 抑制药能通过减少

AngⅡ而促进肾素释放。具有扩血管作用的前列腺素与 NO，以及多巴胺、心房肽、缓激肽等促进肾素释放。

（5）细胞内 cAMP 机制：细胞内 cAMP 浓度升高时，肾素分泌增加，故激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的因素（如 β 受体激动药、磷酸二酯酶抑制药等）都可因升高细胞内 cAMP 而使肾素释放增加。细胞内 Ca²⁺ 浓度升高则抑制肾素释放，如 AngⅡ、加压素、钙离子导入剂及其他缩血管因素等均增加细胞内 Ca2+ 水平，抑制肾素释放。钙通道阻滞药则增加肾素释放。

2. 血管紧张素转化酶  又称激肽酶Ⅱ（kinaseⅡ），为肽基二肽水解酶，是一种含锌的金属蛋白水解酶。ACE 对底物的选择性不高，不仅可以降解 AngⅠ为 AngⅡ，也能降解缓激肽、P 物质与内啡肽，使之失活。ACE2 是于 2000 年发现的 ACE 同源物，可水解 AngⅠ和 AngⅡ分别形成 Ang1-9 和 Ang1-7。 此外，ACE2 也是冠状病毒（如 SARS-CoV，SARS-CoV-2）的功能受体。

3. 血管紧张素及其受体  血管紧张素原在多种酶的催化下，生成一系列血管紧张素，有十肽的AngⅠ、八肽的 AngⅡ、七肽的 AngⅢ、六肽的 AngⅣ、Ang1-7 及 Ang1-9 等。生成的血管紧张素可通过作用于相应的受体来发挥生物学效应，有 AT1 受体、AT₂ 受体、AT₄ 受体及 Mas 受体等。AngⅡ是 RAS的主要活性肽，其受体有 AT₁ 受体及 AT₂ 受体两种。

AT₁ 受体由 359 个氨基酸组成，分布于心脏、血管、肾、肾上腺、肝、脑和肺等多种器官和组织。

AT₁ 受体被激活时，可促进醛固酮和抗利尿激素分泌、促进血管收缩及升高血压。其升压机制为：①血管平滑肌的 AT1 受体激活，可直接收缩血管；②肾上腺髓质的 AT₁ 受体激活，可促进儿茶酚胺的释放；③肾上腺皮质的 AT₁ 受体激活，可促进醛固酮的释放，增加水钠潴留与血容量；④交感神经末梢突触前膜的 AT₁ 受体激活，可促进去甲肾上腺素释放。

AngⅡ通过 AT₁ 受体对肾脏的血流动力学与肾小球滤过发挥重要的调节作用。在高血压或心力衰竭时，RAS 功能亢进，AngⅡ产生过多，作用于肾小球血管 AT1 受体，收缩出球小动脉，升高灌注压，增加肾小球的滤过分数与肾小管对盐和水的重吸收。AT₁ 受体激活还能收缩入球小动脉，减少肾小球血流量与尿量。

AT₂ 受体由 363 个氨基酸组成，其功能尚未完全阐明。它广泛分布于胎儿组织，出生后其表达迅速衰减，故认为与胎儿发育有关。它能激活缓激肽 B₂ 受体与 NO 合酶，促进 NO 合成、舒张血管及降低血压。它也可促进细胞凋亡，对抗 AT₁ 受体介导的促心血管增殖与重构作用。其病理学意义尚无定论。