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根据 NSAIDs 化学结构的不同，解热镇痛抗炎药通常可分为水杨酸类、苯胺类、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等。尽管这些药物结构各异，但均具有相似的药理作用、作用机制和不良反应。根据其对 COX 作用的选择性，NSAIDs 可被分为非选择性 COX抑制药和选择性 COX-2 抑制药。目前可用的 NSAIDs，特别是经典的 NSAIDs，都有比较明显的副作用，对于老年群体更为明显。新型 NSAIDs 的副作用则相对较轻。
一、药理作用与机制
炎症反应中，细胞膜磷脂在磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2）的作用下释放出花生四烯酸（arachidonic acid，AA）。AA 经 COX 作 用 生 成 PG 和 血 栓 素 A2（thromboxane A2，TXA2）；经 脂 氧 合 酶（lipoxygenase，LO）作用则产生白三烯（leukotriene，LT）、脂氧素（lipoxin）和羟基环氧素（hydroxyepoxy）。
PG 是炎症反应中一类活性很强的炎症介质，纳克水平的前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）就能引起炎症反应。PG 除可扩张小血管，增加微血管通透性外，还有致热、吸引中性粒细胞及与其他炎症介质的协同作用。PG 对血管、神经末梢、炎症细胞和其他组织具有多种作用。LT 是花生四烯酸 5-LO代谢途径中具有生物活性的产物，是一类重要的炎症介质。在各种诱发因素作用下，体内多种炎症细胞（如肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞）能产生并释放 LTB4、LTC4、LTD4 和 LTE4，这些LT 对嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞有极强的趋化作用，使这些炎症细胞聚集在炎症局部，释放炎症介质（包括细胞因子等），诱导免疫系统产生瀑布式连锁反应，引起支气管收缩，血管通透性增加。HX 除了能够诱导炎症细胞聚集，可能还具有信使样作用。细胞膜磷脂代谢的各种产物均参与了细胞的炎症反应，抗炎药物通过抑制膜磷脂代谢的各环节从而发挥抗炎作用（图 20-1）。
图 20-1 自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图
注：PLA2，磷脂酶 A2；NSAIDs，非甾体抗炎药；PAF，血小板活化因子；5-HPETE，5-氢过氧化二十碳四烯酸；LX，脂氧素（lipoxin）；HX，羟基环氧素（hydroxyepoxy）；PGI2，前列环素；PG，前列腺素；TXA2，血栓素 A2；LT，白三烯。
NSAIDs 在化学结构上虽属不同类别，但这类药物均有 3 种主要作用：
1. 抗炎作用 大多数解热镇痛药都具有抗炎作用。其作用机制是抑制体内 COX 的生物活性。COX 有 COX-1 和 COX-2 两种同工酶。前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关。COX-2 为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活 PLA2 水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸；后者经 COX-2 催化加氧生成前列腺素。损伤性因子也诱导多种细胞因子，如 IL-1、IL-6、IL-8、TNF 等的合成，这些因子又能诱导 COX-2 表达，增加 PG 合成。在炎症反应过程中，PG 可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎。来自循环血液中的血管内皮细胞源性黏附分子（E-selectin，P-selectin 和 L-selectin）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子 -1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和白细胞整合素（leukocyte integrin），是炎症反应初期的关键性因素。NSAIDs 的抗炎作用与抑制 PG 合成及下调某些细胞黏附分子的表达有关。大部分传统的 NSAIDs 可同时抑制两类 COX，有时因剂量不同对不同亚型酶的抑制情况不同。
目前认为，NSAIDs 对 COX-1 的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础，对 COX-2 的抑制被认为是其发挥药效的基础。这两种酶在氨基酸序列上有 60% 的同源性。然而，底物结合位点和催化区的构象略有不同。例如，COX-2 比 COX-1 有更大、更灵活的底物通道，COX-2 在抑制药结合的部位有很大的空间。COX-1 和 COX-2 之间的结构差异为选择性 COX-2 抑制药的开发提供了条件。选择性抑制 COX-2 被认为是治疗炎症的新途径，目前临床常用的 COX 抑制药的相关选择性见表 20-1。研究还发现 COX-3 等其他 COX 亚型，但其功能仍有待进一步明确。
NSAIDs 的抗炎作用主要与其抑制 COX 的活性，抑制 PG 的生成有关。有研究发现，NSAIDs 还可通过抑制转录因子 NF-κB 及 AP-1 产生抗炎作用。除此之外，尚有其他作用机制参与。中性粒细胞和巨噬细胞生成的氧自由基可引起组织损伤，NSAIDs 不仅可以抑制 COX 的活性，还可以清除过量的氧自由基从而抑制组织损伤。阿司匹林已被证实可抑制转录因子表达，从而抑制炎症介质基因的转录。
2. 镇痛作用 NSAIDs 对于炎症和组织损伤引起的疼痛尤其有效，通过抑制 PG 的合成从而使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低，其本身也有一定的致痛作用。对临床常见的慢性钝痛如关节炎、黏液囊炎、肌肉和血管起源的疼痛、牙痛、痛经、产后疼痛及癌症骨转移痛等具有较好的镇痛作用。而对尖锐的一过性刺痛（直接刺激感觉神经末梢引起）无效。其与阿片样物质联用可抑制术后疼痛，且可以减少阿片样物质的用量。NSAIDs 能进入脂质双层，阻断信号转导，从而抑制疼痛。部分 NSAIDs 能在中枢神经系统产生镇痛作用，主要作用于脊髓，可能与其阻碍中枢神经系统PG 的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质（如 P 物质）的产生及释放有关。
3. 解热作用 正常体温的调节是由下丘脑支配的，下丘脑的体温调节中枢使散热和产热之间保持动态平衡。当体温升高时，NSAIDs 能促使升高的体温恢复到正常水平，而 NSAIDs 对正常的体温没有明显的影响。在炎症反应中，细菌内毒素可引起巨噬细胞中 IL-1β、IL-6、IFN-α、IFN-β 和 TNF-α等细胞因子的释放，这些细胞因子又促使下丘脑视前区附近合成 PGE2，通过 cAMP 触发下丘脑的体温调节中枢，使体温调定点上移增加产热，从而引起体温升高。NSAIDs 主要通过抑制下丘脑 PG 的生成而发挥解热作用。COX-3 也可能与发热有关。研究显示，PG 并非发热的唯一介质，因而 NSAIDs可能存在其他未被发现的降温机制。
4. 其他 NSAIDs 可通过抑制 COX 而对血小板聚集发挥强大的、不可逆的抑制作用。NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制 PG 的产生有关外，还与其激活 caspase-3 和 caspase-9、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖以及抗新生血管形成等有关。此外，NSAIDs 尚有预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化以及防止早产等作用。
二、常见不良反应
NSAIDs 抑制 COX 可产生抗炎镇痛作用，但不能消除炎症产生的根本原因。同时由于 PG 具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集及促进钠排泄、降低血压等作用，因此使用 NSAIDs 会产生胃肠道副反应（胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔或胃肠道梗阻），引起肾脏损害（急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等），还可引起血液系统、中枢神经系统、皮肤和肝脏等处的副作用，其中以胃肠道副反应最常见。当 NSAIDs 用于治疗关节炎时，由于需要长期大量给药，不良反应的发生率很高。新型的选择性 COX-2 抑制药胃肠道反应较轻。
1. 胃肠道反应 胃肠功能紊乱是应用 NSAIDs 的最常见不良反应。通常的胃肠道反应包括上腹不适、恶心、呕吐、出血和溃疡等。在非选择性 NSAIDs 的长期服用者中，约 1/5 的患者有胃肠损害，尽管有些患者没有症状，但是仍然有大出血的可能。口服胃黏膜保护药如枸橼酸铋钾可以减轻这类药物对胃肠的损害。
2. 皮肤反应 皮肤反应是 NSAIDs 药物应用的第二大常见不良反应，以舒林酸、萘普生、甲氯芬酸和吡罗昔康为多见。皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，有时尚可发生一些罕见的、严重甚至致命的不良反应。
3. 肾损害 对健康个体使用治疗剂量的 NSAIDs 一般很少引起肾功能损伤，但对一些易感人群会引起急性肾损害，停药可恢复。其原因主要是 NSAIDs 抑制了对维持肾脏血流量方面有重要作用的因子（如 PGE2 和 PGI2 等）的生成。长期服用 NSAIDs 可引起“镇痛剂肾病”，导致慢性肾炎和肾乳头坏死。在某些病理情况或合并其他肾脏危险因素时，如充血性心力衰竭、肝硬化、高血压、糖尿病等已有肾功能下降、合并利尿药等情况时，更易发生肾损害。长期大剂量服用对乙酰氨基酚则可以增加患肾病的概率，而小剂量的日常服用未见肾脏损害。
4. 肝损伤 NSAIDs 所致肝功能障碍，轻者为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率较低，不可逆性肝损伤罕见，老龄、肾功能损害、长期大剂量应用者可增加肝损害。
5. 心血管系统不良反应 在比较选择性 COX-2 抑制药与非选择性 COX 抑制药临床使用时的不良反应发现，前者的胃肠道不良反应明显减小，但其对某些患者仍具有潜在的心血管疾病风险。NSAIDs 长期大量应用可能引起心血管系统不良反应，包括心律不齐、血压升高、心悸等。由于NSAIDs 的 PG 抑制作用以及抗利尿和收缩血管作用，其对血压有很大的影响。NSAIDs 对 β 受体阻断药影响较大，可通过下调基础血浆肾素的活性从而使 β 受体阻断药不能发挥作用。此外，由于使用NSAIDs 的人群中老年人居多，这些老年人大多患有心血管疾病，而这些有病变的心血管脏器对血压调节非常敏感，舒张压升高 5～6mmHg 则可使心肌梗死和脑血管意外的发生率显著上升，因而可出现严重的心血管事件。
6. 血液系统反应 NSAIDs 几乎都可以抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林能引起不可逆性反应。再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和其他血液病均有少数报道。吲哚美辛、保泰松、双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度较大。NSAIDs 致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致。
7. 其他不良反应 所有 NSAIDs 都有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡、精神错乱等。其他不良反应如耳鸣、耳聋、视物模糊、味觉异常、心动过速和高血压等，长期服用 NSAIDs 可发生角膜沉积和视网膜病变。
为了降低 NSAIDs 的不良反应，开发安全而有效的 NSAIDs，而纷纷出台众多剂型。NO 作为一种信使物质，发挥着与 PG 相似的调节黏膜完整性和黏膜血流量的作用。由阿司匹林衍生得到的 NOaspirin 具有良好的抗炎和抗血栓作用，且对胃肠道的损害较原药明显减小，因此 NO-NSAIDs 将可能成为治疗风湿性、类风湿关节炎等疾病的理想药物。除此之外，选择性 COX-2 抑制药、COX/5-LO 双重抑制药、特异性 5-LO 抑制药也将是未来抗炎药物研发的重点方向。
