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吗啡（morphine）属于菲类生物碱，由德国学者 Friedrich Sertürner 于 1803 年首次从阿片中分离出来，以希腊梦神“Morpheus”的名字命名。可待因是 1832 年 Pierre Jean Robiquet 从阿片中发现的另一个重要的菲类生物碱，也能产生阿片样作用，但镇痛作用较吗啡弱。罂粟碱由 Emanuel Merck 于 1848年发现，属于苄基异喹啉类生物碱，具有松弛平滑肌和舒张血管作用。
【化学结构】 吗啡是阿片中的主要生物碱，含量高达 10%，其化学结构于 1902 年确定，基本骨架是以 A、B、C、D 环构成的氢化菲核。其中环 A 与环 C 间以氧桥形式连接，环 B 与环 D 相稠合（图 19-1）。环 A 上的酚羟基和环 C 上的醇羟基具有重要的药理作用。当环 A上酚羟基的氢原子被甲基取代，成为可待因，其镇痛作用减弱；当环 A 和环 C 上的羟基均被甲氧基取代，成为蒂巴因（thebaine），无镇痛作用，但经结构修饰可产生具有强大镇痛作用的药物如埃托啡（etorphine）；叔胺氮上甲基被烯丙基取代，则变成阿片受体混合型激动 - 拮抗药如烯丙吗啡（nalorphine）和拮抗药如纳洛酮；破坏氧桥以及 17 位无侧链形成阿扑吗啡（apomorphine），成为多巴胺激动药，失去镇痛作用而产生很强的催吐作用。3 位和 6 位羟基被取代可改变药动学特性，如可待因生物利用度高于吗啡，二醋吗啡（diamorphine）易通过血脑屏障（表 19-2）。
图 19-1 菲核化学结构
【体内过程】 口服后易从胃肠道吸收，但首过消除强且存在个体差异，因此作用差别较大，通常分为普通型、缓释剂和控释剂等剂型。临床常用注射给药，皮下注射 30 分钟后吸收 60%，硬膜外或椎管内注射可快速渗入脊髓发挥作用。本品吸收后约 1/3 与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身各组织器官，尤以肺、肝、肾和脾等血流丰富的组织中浓度最高。该药在组织滞留时间短，一次用药24 小时后组织药物浓度几乎检测不到。本品脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以在中枢发挥药理作用。吗啡在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢产物吗啡 -6- 葡萄糖醛酸具有药理活性，且活性比吗啡强。动物静脉注射等量吗啡-6- 葡萄糖醛酸，其镇痛强度是吗啡的 2 倍，而直接脑内或椎管内注射，作用强度为吗啡的 100 倍。吗啡主要以吗啡 -6- 葡萄糖醛酸的形式经肾排泄，肾功能减退者和老年患者排泄缓慢，易致蓄积效应，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。吗啡血浆 t1/2 为 2～3 小时，而吗啡-6- 葡萄糖醛酸血浆 t1/2 稍长于吗啡。
【药理作用】
1.中枢神经系统
（1）镇痛：吗啡具有强大的镇痛作用，对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性钝痛作用大于间断性锐痛。皮下注射 5～10mg 能明显减轻或消除疼痛。椎管内注射可产生节段性镇痛，不影响意识和其他感觉。单次注射给药，镇痛作用可持续 4～6 小时，主要与其激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体有关。
（2）镇静、致欣快：吗啡能改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。患者常出现嗜睡、精神恍惚、意识模糊，安静环境易诱导入睡，但易被唤醒。可引起欣快症（euphoria），表现为满足感和飘然欲仙等，且对正处于疼痛折磨的患者十分明显，这是吗啡镇痛效果良好的重要因素，也是造成强迫用药的重要原因。对已适应慢性疼痛的患者，吗啡的致欣快作用则不显著或引起烦躁不安。吗啡改变情绪的作用机制尚未明了，可能与其激动边缘系统和蓝斑核阿片受体，以及中脑腹侧背盖区 -伏隔核多巴胺能神经通路与阿片受体 / 肽系统的相互作用有关。
（3）抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少。其中呼吸频率减慢尤为突出，并随剂量增加而作用增强，急性中毒时呼吸频率可减慢至 3～4 次 /min。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因，该作用与其降低脑干呼吸中枢对血液 CO2 张力的敏感性，以及抑制脑桥呼吸调节中枢有关。呼吸抑制发生的快慢及程度与给药途径密切相关，静脉注射吗啡 5～10分钟或肌内注射 30～90 分钟时呼吸抑制最为明显。与麻醉药、镇静催眠药及酒精等合用，加重其呼吸抑制，但与全麻药和其他中枢抑制药不同，吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的抑制。
（4）镇咳：吗啡直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。该作用与其镇痛和呼吸抑制作用无关，可能与激动延髓孤束核阿片受体有关，具体机制尚不清楚。
（5）缩瞳：吗啡兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。缩瞳作用不产生耐受性，治疗量尚可降低正常人和青光眼患者的眼内压。
（6）其他中枢作用：作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略有降低，但长期大剂量应用，体温反而升高；兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心和呕吐；抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），从而降低血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）的浓度。
2. 平滑肌
（1）胃肠道平滑肌：吗啡减慢胃蠕动，使胃排空延迟，提高胃窦部及十二指肠上部的张力，易致食物反流，减少其他药物吸收；提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过，促使水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，加之对中枢的抑制作用，使便意和排便反射减弱，因而易引起便秘。
（2）胆道平滑肌：治疗量引起胆道奥迪括约肌痉挛性收缩，使胆总管压 15 分钟内升高 10 倍，并持续 2 小时以上。胆囊内压亦明显提高，可致上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解。
（3）其他平滑肌：降低子宫平滑肌张力、收缩频率和收缩幅度，延长产妇分娩产程；提高尿道外括约肌张力和膀胱容积，可引起尿潴留；治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，但大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞释放组胺有关。
3. 心血管系统 吗啡对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当患者由仰卧位转为直立时可发生直立性低血压，部分与其促进组胺释放有关。治疗量仅轻度降低心肌耗氧量和左心室舒张末压。此外，能模拟缺血性预适应对心肌缺血性损伤的保护作用，减小梗死病灶，减少心肌细胞死亡，其机制可能与吗啡激活 δ1 受体，引起线粒体 KATP 通道开放有关。对脑循环直接影响很小，但因抑制呼吸使体内 CO2 蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高。
4.免疫系统 吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，
减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，主要与激动 μ 受体有关。也可抑制人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感 HIV 的主要原因。
【作用机制】 现认为内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。在脊髓背角处，痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、神经肽（如 P 物质）等递质将痛觉冲动传导至中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后，抑制该痛觉上行传入通路，发挥镇痛作用，并增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制，从而产生镇痛作用。吗啡等阿片类药物能模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能，激动脊髓感觉神经元突触前、后膜上的阿片受体，通过百日咳毒素敏感的 G 蛋白偶联机制而抑制腺苷酸环化酶、抑制电压门控钙通道和激活内向整流钾通道。减少突触前 Ca2+ 内流、促进突触后 K+外流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用（图 19-2）。此外，吗啡等阿片类药物也能激活源自中脑的痛觉下行抑制通路而发挥镇痛作用。吗啡的镇痛作用与激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是 μ 受体有关。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快作用则与激活中脑 - 边缘系统和蓝斑核的阿片受体，影响多巴胺能神经功能有关。
图 19-2 吗啡镇痛作用机制示意图
A. 脊髓背角痛觉传入。谷氨酸和神经肽是伤害性感觉传入末梢释放的主要神经递质，突触前、后膜均接受含脑啡肽的中间神经元调控，后者受中枢下行抑制通路控制。B. 吗啡作用于突触前、后膜的阿片受体，通过百日咳毒素敏感型 G 蛋白偶联而抑制腺苷酸环化酶活性，导致突触前 Ca2+ 内流减少，突触后 K+ 外流增加，使突触前膜神经递质释放减少、突触后膜超极化，从而抑制痛觉传入。右上角插图：吗啡缩短突触前末梢动作电位时程（APD）；右下角插图：吗啡导致突触后膜超极化和减弱兴奋性突触后电位（EPSP）。AC，腺苷酸环化酶；G，百日咳毒素敏感型 G 蛋白。
【临床应用】
1.疼痛 对多种原因引起的疼痛均有效，可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛和晚期癌症疼痛；对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛，如胆绞痛和肾绞痛，尽管吗啡会引起括约肌痉挛并可能加剧疼痛，但如给予足够剂量，可减轻与急性肾绞痛或胆绞痛等相关的剧烈刺痛，通常与 M 胆碱受体阻断药如阿托品合用；对心肌梗死引起的剧痛，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏负担。镇痛效果与个体对药物的敏感性以及疼痛程度有关，应根据不同患者对药物的反应性来调整用量。久用易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅短期应用于其他镇痛药无效时。
2.心源性哮喘 对于左心衰竭突发急性肺水肿所致的呼吸困难（心源性哮喘），静脉注射吗啡可迅速缓解患者的气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收。其机制可能是由于吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除；其镇静作用又有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪。
此外，吗啡降低呼吸中枢对 CO2 的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解，有利于心源性哮喘的治疗。也可用于其他原因如尿毒症引起的肺水肿。
3.腹泻 适用于减轻急、慢性消耗性腹泻症状，可选用阿片酊或复方樟脑酊。如伴有细菌感染，应同时服用抗生素。
【不良反应】
1. 治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年患者多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）和免疫抑制等。偶见烦躁不安等情绪改变。
2. 耐受性（tolerance） 指长期反复应用阿片类药物后，中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。其原因可能与阿片受体下调，抑制腺苷酸环化酶活性作用减弱，以及孤啡肽生成增加拮抗阿片类药物作用有关。吗啡按常规剂量连用 2～3 周即可产生耐受性。剂量越大，给药间隔越短，耐受性发生越快、越强，且与其他阿片类药物有交叉耐受性。
3.依赖性 包括生理依赖性（physical dependence）和精神依赖性（psychological dependence）。生理依赖性是反复应用阿片类药物后机体通过调整内稳态而产生的适应性状态，突然停药后出现戒断症状和体征，如流涕、流泪、出汗、瞳孔扩大、呕吐、腹泻、肌肉疼痛、烦躁不安、焦虑等，甚至意识丧失，此时给予阿片类药物可迅速控制戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用而产生的一种精神活动，患者对阿片类药物产生异常的心理渴求，使其必须连续使用该药物才能得到精神上的快感。对药物的生理依赖性和精神依赖性使患者出现病态人格，为获取药品而不择手段，造成明显的强迫性觅药行为，即出现成瘾性（addiction）。
4.急性中毒 过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及针尖样瞳孔三联征，常伴有血压下降、体温降低、皮肤湿冷以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为人工呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体拮抗药纳洛酮。
【禁忌证】 因延长分娩产程，且能通过胎盘屏障或经乳腺分泌，抑制新生儿和婴儿呼吸，故禁用于分娩止痛和哺乳期妇女止痛。因抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及促组胺释放可致支气管收缩，禁用于支气管哮喘及肺源性心脏病患者。颅脑损伤所致颅内压增高患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。
