氯丙嗪

氯丙嗪（chlorpromazine）又名冬眠灵（wintermine），是第一个问世的吩噻嗪类抗精神病药。

【体内过程】 口服后吸收慢而不规则，到达血药浓度峰值时间为 2～4 小时。肌内注射吸收迅速，15～30 分钟血药浓度达高峰。在血液中，血浆蛋白结合率为 90% 以上。氯丙嗪在体内分布广泛，其中脑内浓度可达血浆浓度的 10 倍。主要在肝代谢，代谢产物经肾排泄。因其脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后血药浓度可差 10 倍以上，故给药剂量应个体化。氯丙嗪在体内的消除和代谢随年龄增长而递减，故老年患者须减量。

【药理作用】 氯丙嗪能阻断 DA 受体、5-HT₂ 受体、α 肾上腺素受体、M 胆碱受体、H1 受体，因此作用广泛，在产生治疗作用的同时也会带来多种不良反应。

1.对中枢神经系统的作用

（1）抗精神分裂症作用：主要通过阻断中脑 -边缘通路和中脑 -皮质通路的 D₂ 样受体发挥疗效，对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用（neuroleptic effect）。氯丙嗪能显著控制活动状态和躁狂状态而又不损伤感觉能力；易诱导入睡，也易唤醒，但不同于巴比妥类催眠药，加大剂量不引起麻醉。正常人口服治疗量氯丙嗪后，出现安静、活动减少，感情淡漠和注意力下降，对周围事物不感兴趣，答话缓滞，但理智正常；在安静环境下易入睡、易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。精神分裂症患者服用氯丙嗪后则显现良好的抗精神分裂症作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使患者恢复理智，情绪安定，生活自理。对抑郁情绪无效，甚至可使之加剧。

除了阻断中脑 -边缘通路和中脑 -皮质通路的 D₂ 样受体，氯丙嗪同样能阻断黑质 -纹状体通路的D₂ 样受体。因此在长期应用氯丙嗪的患者中，锥体外系反应的发生率较高。

（2）镇吐作用：具有较强的镇吐作用。小剂量时可阻断延髓第四脑室底部催吐化学感受区的 D₂样受体，对抗 DA 受体激动药阿扑吗啡（apomorphine）引起的呕吐反应；大剂量时直接抑制呕吐中枢。对顽固性呃逆有效，其机制是氯丙嗪抑制位于延髓与催吐化学感受区旁呃逆的中枢调节部位。但氯丙嗪不能对抗前庭刺激引起的呕吐。

（3）体温调节作用：对下丘脑体温调节中枢具有很强的抑制作用，其调节体温作用随外界环境温度而变化。在低温环境下，氯丙嗪可将体温降至正常以下，环境温度愈低，其降温作用愈明显；与物理降温同时应用，则有协同降温作用。与解热镇痛药不同，氯丙嗪不仅降低发热机体的体温，也能降低正常体温。在高温环境下，氯丙嗪则可升高体温，这是其干扰了机体正常散热机制的结果。

（4）神经内分泌的影响：激动结节 -漏斗通路的 D₂ 样受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子和促肾上腺皮质激素等。氯丙嗪阻断该通路的 D₂ 样受体，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。

2.对自主神经系统的作用  能阻断 α 受体和 M 受体。阻断 α 受体可致血管扩张、血压下降，但可因连续用药产生耐受性，且有较多副作用，故不适用于高血压的治疗。阻断 M 受体作用较弱，可引起口干、便秘、视物模糊。

【临床应用】

1.精神分裂症  能够显著缓解阳性症状，如进攻、亢进、妄想、幻觉等，但对意志减退和快感缺乏等阴性症状效果不显著。急性期时药物起效较快。主要用于精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著，需长期用药，甚至终身治疗。对其他精神障碍伴有的精神病性症状如兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效。对各种器质性精神疾病（如脑动脉硬化性精神分裂症、感染中毒性精神分裂症等）伴发的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小，症状控制后须立即停药。

2.呕吐和顽固性呃逆  对多种药物（如洋地黄、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆具有显著疗效。对晕动病无效。

3.低温麻醉与人工冬眠  物理降温（冰袋、冰浴）配合氯丙嗪应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉。与其他中枢抑制药（哌替啶、异丙嗪）合用可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使自主神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低。这种状态称为“人工冬眠”，有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段，为进行其他有效的对因治疗争取时间。人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。

【不良反应】 由于氯丙嗪的药理作用广泛，所以不良反应也较多。

1.常见不良反应  中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）、M 受体阻断症状（视物模糊、口干、无汗、便秘、眼内压升高等）和 α 受体阻断症状（鼻塞、血压下降、直立性低血压及反射性心悸等）。由于局部刺激性较强，宜深部肌内注射。静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖注射液稀释后缓慢注射。为防止直立性低血压，注射给药后立即卧床休息 2 小时左右，然后缓慢起立。

2.锥体外系反应  长期大量服用氯丙嗪通常表现以下3 种反应。①帕金森综合征（Parkinsonism）：表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；②静坐不能（akathisia）：表现为坐立不安、反复徘徊；③急性肌张力障碍（acute dystonia）：多出现在用药后第 1～5 天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。上述反应是由于氯丙嗪阻断了黑质 -纹状体通路的 D₂ 样受体，使纹状体中的 DA 功能减弱、ACh 的功能增强而引起的，可通过减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药以缓解。

此外，长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD），表现为口 -面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。其机制可能是因 DA 受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜 DA 释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反而使症状加重，抗 DA 药使此反应减轻。TD 尤易侵袭器质性脑疾病和老年患者，该类患者应尽量避免使用这类药物。

3.药源性精神异常  氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。

4.惊厥与癫痫  少数患者用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电有癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。

5.过敏反应  常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。

6.心血管和内分泌系统反应  直立性低血压，持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、高血压患者；心电图异常，心律失常。长期用药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。主要是由于氯丙嗪阻断了 DA 介导的下丘脑催乳素释放抑制途径，引起高催乳素血症，导致乳溢、闭经及妊娠试验假阳性。性功能障碍（阳痿、闭经）的出现可能会使得患者依从性较差。

7.急性中毒  一次吞服大剂量氯丙嗪后可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常（P-R 间期或 Q-T 间期延长，T 波低平或倒置），此时应立即对症治疗。

8.神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome）  该综合征是抗精神病药的致命反应。多见于服用高效价药物或多种药物合用，表现为高热、高血压、肌强直、意识障碍和自主神经功能紊乱，甚至死亡。一旦发生，立即停用所有抗精神病药物，除一般支持疗法外，可用 DA 受体激动药溴隐亭、促 DA 释放药金刚烷胺及肌松药丹曲林（dantrolene）缓解。

【药物相互作用及禁忌证】 能增强某些其他药物的中枢抑制作用，如乙醇、镇静催眠药、抗组胺药、镇痛药等，联合使用时注意调整剂量。特别是与吗啡、哌替啶（度冷丁）等合用时要注意呼吸抑制和血压降低的发生。此类药物抑制 DA 受体激动药、左旋多巴的作用。氯丙嗪的去甲基代谢物可以阻断胍乙啶的降压作用，机制可能与阻止后者被摄入神经末梢有关。某些肝药酶诱导剂如苯妥英钠、卡马西平等可加速氯丙嗪的代谢，应注意适当调整剂量。

氯丙嗪能降低惊厥阈，诱发癫痫，故有癫痫及惊厥史者禁用；氯丙嗪能升高眼内压，青光眼患者禁用；乳腺增生症和乳腺癌患者禁用；对冠心病患者易致猝死，应慎用。