一、阿尔茨海默病发病机制

老年性痴呆可分为原发性痴呆、血管性痴呆（vascular dementia）和两者的混合型，前者又称 AD，是一种与年龄高度相关，以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。通常表现为记忆力、判断力、抽象思维等丧失，但视力、运动能力等不受影响。痴呆是一类综合征，患者除了存在上述认知障碍外，还表现出精神行为的改变。AD 病因迄今未明。65 岁以前发病者，称早老性痴呆；65 岁以后发病者称老年性痴呆。AD 占老年性痴呆症患者总数的 70% 左右，其发病率在 65 岁人群为 5%，在 95 岁人群则高达 90% 以上，我国 65 岁以上老人的患病率为 4% 左右。该病总病程为 3～20 年，确诊后平均存活时间为 10 年左右。随着人类寿命延长和社会老龄化问题的日益突出，AD 患

者的数量和比例将持续增高。

AD 与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未明确，目前研究较多、比较被认可的主要有胆碱能学说、兴奋性毒性假说、β-淀粉样蛋白毒性学说和 Tau 蛋白过度磷酸化学说等。AD患者大脑中发现胆碱能神经元明显减少，胆碱能神经系统活性降低，这些被认为与 AD 的认知障碍有关。该胆碱能神经活性下降与大脑中 5-羟色胺受体亚型 6（serotonin receptor of type 6，5-HT₆R）和组胺 3 型受体（histamine H₃ receptor，H₃R）的功能减低有关。AD 的病理机制还与谷氨酸所致 NMDA受体过度激活有关。此外，AD 患者最具特征的两大病理学变化为：β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成的老年斑和细胞内异常磷酸化的 Tau 蛋白聚集形成的神经原纤维缠结。Tau 蛋白是一种神经元微管结合相关蛋白，具有调节和维持微管稳定性的作用。正常状态下人体内 Tau 蛋白磷酸化 / 去磷酸化水平保持平衡，从而促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性。AD 患者脑中 Tau 蛋白过度磷酸化，失去与微管结合的能力，聚集形成的神经原纤维缠结沉积于脑中，导致神经元变性和凋亡。此外，氧化应激、神经炎症和及脑 -肠轴等假说亦受到重视。AD 发病机制的研究进展将为其药物治疗提供新的靶点。

目前 AD 治疗的策略主要包括如下 5 种：增加胆碱能神经活性、抑制谷氨酸的兴奋性毒性、促进Aβ 的清除、减少 Tau 蛋白过度磷酸化和抑制神经炎症反应。本章第二节中的药物分别是采用前两种治疗策略来发挥作用的。

现有的药物治疗基于以下理由：AD 主要表现为认知和记忆障碍，而认知和记忆障碍的主要解剖基础为海马组织结构的萎缩，功能基础主要为胆碱能神经传递障碍和中枢神经系统内胆碱能神经元变性，神经元数目减少等。目前采用的治疗策略是增加中枢胆碱能神经功能和拮抗谷氨酸能神经的功能，其中胆碱酯酶抑制药和 NMDA 受体拮抗药效果相对肯定，能有效地缓解认知功能下降的症状，但不能从根本上消除病因。近来，靶向 AD 患者大脑中 Aβ 沉积的药物开发取得突破。

改善 AD 认知功能的药物均有一定的改善精神症状的作用。如果非药物治疗和改善认知功能的药物治疗后患者仍有较严重的精神症状，可根据症状分别给予抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮䓬类药物进行治疗。