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地西泮（diazepam）又称安定，为苯二氮䓬类的代表药物，临床常用于镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥。
【体内过程】 口服后吸收迅速，0.5～1.5 小时血药浓度达峰值。肌内注射，吸收缓慢而不规则，临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。血浆蛋白结合率达 95% 以上。在肝脏代谢，主要活性代谢物为去甲西泮（nordazepam）、奥沙西泮（oxazepam）和替马西泮（temazepam），去甲西泮的 t1/2 达 30～100 小时，最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出（图 15-1）。肝药酶 CYP2C19 和 CYP3A4 是地西泮代谢的关键酶。
【作用机制】 地西泮能加强 GABA 的中枢抑制性作用。GABAA 受体是一个大分子复合体，为神经元膜上的配体门控氯离子通道。在氯离子通道周围含有 GABA、苯二氮䓬类、巴比妥类、印防己毒素和乙醇的结合部位。GABAA 受体含有 19 个亚单位，按其氨基酸排列次序可分为 α、β、γ、δ 等亚单位，最常见的 GABAA 受体复合物由 α1β2γ2 组成（图 15-2）。GABA 作用于 GABAA 受体，增加细胞膜对氯离子通透性，氯离子大量进入细胞内引起细胞膜超极化，降低神经元兴奋性。苯二氮䓬类与 GABAA受体上的苯二氮䓬类结合位点结合，诱导受体发生构象变化，促进 GABA 与 GABAA 受体结合，增加氯
离子通道开放的频率，从而增加氯离子内流，产生中枢抑制效应。
图 15-1 苯二氮䓬类代谢产物
图 15-2 GABAA 受体氯离子通道复合体模式图
【药理作用与临床应用】
1.抗焦虑 焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠等情绪反应，并伴有明显的自主神经功能紊乱如心悸、出汗等症状。地西泮在小于催眠剂量时即有抗焦虑作用，抗焦虑作用可能是通过作用于边缘系统中的 BZ 受体而实现的。对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。
2.镇静催眠 随着剂量增大，地西泮可产生催眠作用。能明显缩短入睡时间，延长睡眠时间，减少觉醒次数。主要延长 NREM 睡眠的第 2 期，对 REM 睡眠的影响较小。但缩短第 3 期 NREM 睡眠时间，并降低睡眠深度。缩短 NREM 睡眠的第 3 期，可减少发生于此期的夜惊或梦游症。
3.抗惊厥和抗癫痫 有抗惊厥作用，用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。地西泮静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药物。
4.中枢性肌肉松弛作用 有较强的肌肉松弛作用。可用于治疗脑血管意外、脊髓损伤等疾病出现的肌强直，还可加强全麻药物的肌松作用。
5.其他 较大剂量可致暂时性记忆缺失，常用作心脏电击复律及各种内镜检查前用药。
【不良反应】 常见不良反应是嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降，大剂量时偶见共济失调。静脉注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制，严重者可致呼吸及心跳停止。与其他中枢抑制药如乙醇等合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。长期应用可产生耐受和依赖，停用可出现反跳现象和戒断症状，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。苯二氮䓬类过量中毒可用氟马西尼（flumazenil）解救。
