二、有机磷酸酯类

有机磷酸酯类（organophosphate）主要作为农业和环境卫生杀虫剂，如美曲磷酯（metrifonate）、乐果（dimethoate）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）、内吸磷（systox）和对硫磷（parathion）等。有些则用作战争毒气，如沙林（sarin）、梭曼（soman）和塔崩（tabun）等。仅少数作为缩瞳药治疗青光眼，如乙硫磷（ethion）和异氟磷（isoflurophate）。

有机磷酸酯类对人、畜均有毒性，多数临床用药价值不大，但有毒理学意义。职业性中毒最常见经皮肤或呼吸道摄入，非职业性中毒则大多由口摄入。主要经肝羧酸酯酶和血对氧磷酶代谢，产物经尿排泄。

【中毒机制】有机磷酸酯类进入人体后，其亲电子性的磷原子与 AChE 酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成难以水解的磷酰化 AChE，使 AChE 失去水解 ACh 的能力，造成 ACh 在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。AChE 可在几分钟或几小时内“老化”。“老化”过程可能是磷酰化 AChE 的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更为稳定的单烷氧基磷酰化 AChE（见图 7-3）。老化后即使应用 AChE 复活药也难以使酶活性恢复，而新生的 AChE 形成可能需要几周时间。

【中毒表现】 由于 ACh 的作用极其广泛，故中毒症状表现多样化，主要为毒蕈碱样（M 样）和烟碱样（N 样）症状，即急性胆碱能危象（acute cholinergic crisis）。

1.急性中毒  主要表现为对胆碱能神经突触（包括胆碱能节后神经末梢及自主神经节部位）、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响。

（1）胆碱能神经突触：当有机磷酸酯类被呼吸道吸入后，全身中毒症状可在数分钟内出现。如经胃肠道或皮肤吸收，中毒症状可出现不同程度的延缓，取决于所接触毒物的化学性质、脂溶性、稳定性、是否需经体内活化以及磷酰化 AChE 的老化等因素。当人体吸入或经眼接触毒物蒸气或气雾剂后，眼和呼吸道症状可首先出现，表现为瞳孔明显缩小、眼球疼痛、结膜充血、睫状肌痉挛、视物模糊和眼眉疼痛。随着药物的吸收，由于血压下降所致交感神经节的兴奋，缩瞳作用可能并不明显。也可见泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌增加。呼吸系统症状还包括由于支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌增加所致的呼吸困难。当毒物由胃肠道摄入时，则胃肠道症状可首先出现，表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。当毒物经皮肤吸收时，首先可见与吸收部位最邻近区域的出汗及肌束颤动。严重中毒时，可见自主神经节呈先兴奋、后抑制状态，产生复杂的自主神经综合效应，常可表现为口吐白沫、呼吸困难、流泪、阴茎勃起、大汗淋漓、大小便失禁、心率减慢和血压下降。

（2）胆碱能神经肌肉接头：表现为肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，并可导致明显的肌麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。

（3）中枢神经系统：除了脂溶性极低的毒物外，其他毒物均可透过血脑屏障而产生中枢作用，表现为先兴奋、不安，继而出现惊厥，后转为抑制，出现意识模糊、共济失调、谵妄、反射消失、昏迷等症状。严重中毒晚期，出现呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，甚至呼吸停止；血管运动中枢抑制造成的血压下降甚至循环衰竭，危及生命。

急性有机磷酸酯类中毒死亡可发生在 5 分钟至 24 小时内，取决于摄入体内的毒物种类、数量、途径等因素，死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。

2.慢性中毒  多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中 AChE 活性持续明显下降。临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。

【中毒诊断及防治】

1.诊断  严重急性中毒的诊断主要依据毒物接触史和临床体征，对怀疑有轻度的急性中毒或慢性中毒者，应测定其红细胞和血浆中的 AChE 活性。尽管 AChE 的活性在正常人群中差异极大，但中毒者在症状未出现前 AChE 的活性已明显降低至正常人群的平均水平以下。

2.预防  预防为主，严格执行农药生产、管理制度，并加强生产人员及使用农药人员的劳动保护措施及安全知识教育，预防中毒发生。

3.急性中毒的治疗

（1）消除毒物：一旦发现中毒，应立即把患者移出中毒现场，去除污染的衣物。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的 2%碳酸氢钠溶液或 1%盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，随后给予硫酸镁导泻。美曲磷酯口服中毒时，不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒者，可用 2% 碳酸氢钠溶液或 0.9%氯化钠溶液冲洗数分钟。

（2）解毒药物

1）阿托品：为处理急性有机磷酸酯类中毒症状的高效能药物。阿托品能迅速对抗体内 ACh 的M 样作用，表现为松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等，减轻或消除有机磷酸酯类中毒引起的恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、流涎、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢和血压下降等。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、躁动不安等对抗作用较差。开始时可用阿托品 2～4mg 静脉注射，亦可肌内注射。如无效，可每隔 5～10 分钟肌内注射 2mg，直至 M 胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状，即阿托品化。阿托品第 1 天用量可超过 200mg，达到阿托品化，并维持 48 小时。因阿托品不能使 AChE 复活，所以对中度或重度中毒患者必须采用阿托品与 AChE 复活药早期合并应用的治疗措施。

2）AChE 复活药：可使被有机磷酸酯类抑制的 AChE 恢复活性。目前常用的药物有氯解磷定、碘解磷定和双复磷等，详见本章第三节。

（3）解毒药物的应用原则

1）联合用药：阿托品能迅速缓解 M 样中毒症状。AChE 复活药不仅能恢复 AChE 的活性，还能直接与有机磷酸酯类结合，迅速改善 N 样中毒症状，对中枢中毒症状也有一定改善作用，故两者合用能取得较好疗效。

2）尽早用药：阿托品应尽量早期使用。磷酰化胆碱酯酶易“老化”，故 AChE 复活药也应及早、足量、反复使用。

3）足量用药：给药足量以保证快速和高效。阿托品足量的指标是：M 样中毒症状迅速消失或出现“阿托品化”，即瞳孔散大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、肺部啰音显著减少或消失、心率加快等。但需注意避免阿托品中毒。AChE 复活药足量的指标是：N 样中毒症状全部消失，全血或红细胞中 AChE活性分别恢复到 50%～60% 或 30% 以上。

4）重复用药：中至重度中毒或毒物不能从吸收部位彻底清除时，应重复给药，以巩固疗效。

（4）对症治疗

1）维持患者气道通畅，包括支气管内吸引术、人工呼吸、给氧。

2）用地西泮（5～10mg，静脉注射）控制持续惊厥。

3）抗休克。

4.慢性中毒的解救  对于有机磷酸酯类慢性中毒，目前尚缺乏有效治疗方法，使用阿托品和

AChE 复活药疗效均不佳。如生产工人或长期接触者，发现 AChE 活性下降至 50% 以下时，不待症状出现即应彻底脱离现场，以免中毒加深。