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（一）化学传递学说的发展
早在一百多年前，科学家们就已经关注神经与神经间或神经与肌肉间的冲动传递过程，其争议的焦点是上述冲动传递是电传递还是化学物质传递。1898年，Lewandowsky首先观察到肾上腺的提取物产生的生物效应与刺激交感神经时相似。Langley于1901年证实此提取物可能通过刺激交感神经末梢而发挥作用。交感神经递质的发现过程是漫长的，直到测定微量儿茶酚胺的特异性化学和生物学方法建立后，VonEuler才于1946年从牛脾神经获得高纯度的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE；noradrenaline，NA），显示NA即为哺乳类交感神经节后纤维的递质。对副交感神经而言，1921年德国科学家Loewi在著名的离体双蛙心灌流实验中发现，当迷走神经兴奋时可以释放一种物质，这种物质能抑制另一个离体蛙心的收缩，后于1926年证明这种抑制性物质就是乙酰胆碱，乙酰胆碱的发现获得了1936年的诺贝尔生理学或医学奖。至此，传出神经系统的化学传递学说才日臻完善。这一学说已经被形态学、生理学、生物化学和药理学等学科的各种研究所证实。
化学传递的物质基础是神经递质（neurotransmitter），包括经典神经递质、神经肽、神经调质、神经激素和神经蛋白五大类，它们广泛分布于神经系统，担负着神经元与神经元之间、神经元与靶细胞之间的信息传递。神经递质主要在神经元中合成，而后储存于突触前囊泡内，在信息传递过程中由突触前膜释放到突触间隙，作用于效应细胞的受体，引起功能效应，完成神经元之间或神经元与效应器之间的信息传递。神经调质（neuromodulator）与神经递质类似，由突触前神经元合成，对主递质起调节作用，本身不直接负责跨突触的信号传递，或不直接引起效应细胞的功能改变。神经调质通过旁突触途径发挥作用，即神经元释放化学物质不经过突触结构，直接到达邻近或远隔的靶细胞。
（二）传出神经突触的超微结构
突触（synapse）的概念最早是由英国神经学家Sherrington于1897年从生理学角度提出的，是指神经元与神经元之间，或神经元与某些非神经元细胞之间的一种特殊的细胞连接，这些连接在结构上并没有原生质相连，仅互相接触。电镜下观察化学性突触包括突触前部、突触后部和突触间隙。其中释放递质的一侧被称为突触前部，有受体的一侧称为突触后部，两者之间有15～1000nm的间隙，即突触间隙（synapticcleft）。参与形成突触前、后部的细胞膜，在局部特化增厚，分别称为突触前膜（presynapticmembrane）和突触后膜（postsynapticmembrane）。在运动神经末梢近突触前膜处，聚集着很多直径为20～50nm的囊泡（vesicle）。据估计，单个运动神经末梢含有30万个以上的囊泡，而每个囊泡中含有1000～50000个乙酰胆碱分子，在其突触后膜的皱褶内含有可迅速水解乙酰胆碱的胆碱酯酶。
交感神经末梢有许多细微的神经分支，它们分布于平滑肌细胞之间。每个分支都有连续的膨胀部分呈稀疏串珠状，称为膨体（varicosity）。每个神经元约有3万个膨体，每一膨体则含有1000个左右的囊泡。囊泡内含有高浓度的去甲肾上腺素（胆碱能神经末梢囊泡内含大量乙酰胆碱），囊泡为递质合成、转运和贮存的重要场所。
（三）传出神经递质的生物合成和贮存
乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）主要在胆碱能神经末梢合成，少量在胞体内合成，以胆碱和乙酰辅酶A（acetylcoenzymeA，AcCoA）为原料。与其合成有关的酶为胆碱乙酰化酶（cholineacetylase，ChAT）或称为胆碱乙酰转移酶，可在细胞体形成，并随轴浆转运至末梢。AcCoA在神经末梢线粒体内形成，但其自身不能穿透线粒体膜，需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成枸橼酸盐，后者才能穿过线粒体膜进入胞质液，在枸橼酸裂解酶催化下重新形成AcCoA。胆碱和AcCoA在ChAT催化下合成ACh。ACh在胞质内合成，随后依靠囊泡乙酰胆碱转运体（图5-3，转运体B）转运进入囊泡内与ATP和囊泡蛋白共存，转运体B可被Vesamicol阻滞。在ACh合成过程中，转运胆碱的钠依赖性高亲和力载体（图5-3，转运体A）是摄取胆碱的重要分子，是ACh合成的限速因子，可以被密胆碱（hemicholine）所阻滞（图5-3）。
图5-3 胆碱能神经末梢递质合成、贮存、释放和代谢示意图
注：ACh，乙酰胆碱；A，钠依赖性载体；B，乙酰胆碱载体；ATP，腺苷三磷酸；P，多肽。
去甲肾上腺素（norepinephrine，NE；noradrenaline，NA）生物合成的主要部位在神经末梢。血液中的酪氨酸（tyrosine）经钠依赖性转运体（图5-4，转运体A）进入去甲肾上腺素能神经末梢，经酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase，TH）催化生成多巴（dopa），再经多巴脱羧酶（dopadecarboxylase，DDC）催化生成多巴胺（dopamine，DA），后者通过囊泡壁上对儿茶酚胺类物质具有高亲和力的转运体（图5-4，转运体B）进入囊泡，并由多巴胺β-羟化酶（dopamine-β-hydroxylase，DβH）催化，生成NA并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中。NA在苯乙醇胺氮位甲基转移酶（phenylethanolamine-N-methyltransferase，PNMT）的作用下进一步甲基化生成肾上腺素。在上述参与递质合成的酶中，其中TH的活性较低，反应速度慢且对底物的要求专一，当胞质中多巴胺或游离NA浓度增高时，对该酶有反馈性抑制作用。反之，则对该酶抑制作用减弱，催化作用加强。因此，TH是整个合成过程的限速酶（图5-4）。
图5-4 去甲肾上腺素能神经末梢递质合成、贮存、释放和代谢示意图
注：NE，去甲肾上腺素；ATP，腺苷三磷酸；P，多肽。
（四）传出神经递质的释放
1.胞裂外排（exocytosis）当神经冲动到达神经末梢时，钙离子进入神经末梢，促进囊泡膜与突触前膜融合，此时囊泡相关膜蛋白（vesicle-associatedmembraneproteins，VAMPs）和突触小体相关蛋白（synaptosome-associatedproteins，SNAPs）融合（图5-3、图5-4），形成裂孔，通过裂孔将囊泡内容物（如递质NA或ACh）一并排出至突触间隙并立即与突触后膜（或前膜）的相应受体结合而产生效应，此即为胞裂外排。胆碱能神经突触的囊泡融合过程可被肉毒杆菌毒素抑制，而去甲肾上腺素能神经突触的这一过程则可被溴苄铵或胍乙啶抑制。
2.量子化释放（quantalrelease）哺乳类动物的骨骼肌和平滑肌均可记录到终板电位和接头电位。量子化释放学说认为囊泡为运动神经末梢释放ACh的单元，静息时即有连续的少数囊泡释放ACh（自发性释放），此时可出现终板电位。每个囊泡中释放的ACh量（5000个左右的ACh分子）即为一个“量子”，静息状态下出现的终板电位幅度极小（0.3～3.0mV），故不引起动作电位。当神经冲动达到末梢时，100个以上囊泡（即量子）可同时释放递质，由于释放ACh量子剧增，可引发动作电位并产生效应。
3.其他释放机制交感神经末梢在静止时，亦可见有微量NA不断从囊泡中溢出，但由于溢流量少，故难以产生效应。此外，某些药物可经交感神经末梢摄取并进入囊泡内贮存，而同时将贮存于囊泡中的NA置换出来，此时由于NA释出量远大于溢流量，故可产生效应。
上述释放过程主要指NA和ACh，但实际上除氨基酸、嘌呤、多肽等递质外，许多其他递质如多巴胺、5-羟色胺等释放的过程及特性均有相似之处。此外，实际上许多神经均贮存有2种或3种递质可供释放，如许多去甲肾上腺素能神经末梢亦可同时释放ATP、多巴胺和神经多肽Y，此现象称为共同传递（cotransmission）。
（五）传出神经递质作用的消失
ACh主要是被突触间隙中乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）水解。AChE在神经细胞体内合成，沿轴突转运至神经末梢，集中分布在运动终板的突触前膜、后膜、突触间隙及皱褶中。AChE水解效率极高，每一分子的AChE在1分钟内能完全水解105分子的ACh。因此，AChE抑制剂能够产生拟ACh的作用，具有治疗意义。
NA通过摄取和降解两种方式失活。NA被摄取入神经末梢是其失活的主要方式，分为摄取 -1（uptake1）和摄取 -2（uptake2）。摄取 -1也称神经摄取（neuronaluptake），为一种主动转运机制。去甲肾上腺素能神经末梢有很强的摄取NA的能力，释放后的NA有75%～90%被摄取返回神经末梢内。摄取进入神经末梢的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，部分未进入囊泡中的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）破坏。摄取 -1是由位于神经末梢突触前膜的去甲肾上腺素转运体（noradrenalinetransporter）完成的。现已克隆出多种特异性较高的突触前膜单胺转运蛋白，如NA、多巴胺、5-羟色胺等转运蛋白，均属于GABA类转运蛋白，具有12个跨膜区，N端和C端都在细胞内。对囊泡转运蛋白而言，尚有几种囊泡转运体cDNAs被克隆出来，其结构亦具有12个跨膜区，但其氨基酸排列顺序与GABA类不同。此外，许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA，称为摄取 -2，也称非神经摄取（non-neuronaluptake）。这种NA的摄取方式虽容量较大，但其亲和力远低于摄取 -1。且被摄取 -2摄入组织的NA并不贮存，而很快被细胞内儿茶酚 -O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和MAO所破坏，因此可以认为，摄取 -1为贮存型摄取，而摄取 -2则为代谢型摄取。此外，尚有小部分NA从突触间隙扩散到血液，最后被肝、肾等组织中的COMT和MAO破坏失活。
值得注意的是，乙酰胆碱和去甲肾上腺素不是唯一的传出神经系统递质。研究发现，血管活性肠肽、一氧化氮和ATP等在血管舒缩、平滑肌收缩中发挥着重要作用，详见第三十章影响自体活性物质的药物。
自主神经递质自动转运和药物效应见表5-1。
