三、遗传因素

遗传是药物代谢和药理效应的决定因素。遗传在药物代谢中的决定性作用是从同卵双生子和异卵双生子对药物代谢的显著差异中被证实的，异卵双生子中安替比林（antipyrine）和香豆素半衰期的变异程度比同卵双生子高6～22倍。基因是决定药物代谢酶、药物转运体和受体活性及功能表达的结构基础，药物基因多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物转运体的多态性、药物受体的多态性和药物作用靶点及下游信号分子的多态性等多方面，是产生药物效应种族和个体差异的主要原因，也会引起不同的不良反应，如单基因HLA*B1502携带者服用抗癫痫药物卡马西平后引起Stevens-Johnson综合征的风险大大增加。

中国工程院院士周宏灏发现和阐明了遗传因素引起的药物种族和个体差异的现象、机制及其规律，并根据大量研究提出药物反应种族差异的遗传机制是基因变异频率差异的理论。这一研究成果推动了全球关于药物反应种族差异的研究，并实现个体化用药和合理用药。

（一）遗传多态性（geneticpolymorphism）

遗传多态性又称基因多态性，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起，并由此导致多种表型。表型是在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状，是自然选择进化的基础，也是决定药物反应差异性、人体对疾病的易感性和疾病临床表现多样性的重要因素。目前发现大多数药物代谢酶、药物转运体和药物受体基因均具有遗传多态性，这些多态性的存在导致不同基因型和药物反应表型的差异。

1.药物代谢酶的基因多态性是目前研究得比较清楚的，较重要的多态性药物代谢酶包括CYP超家族中的CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6、N-乙酰基转移酶N-acetyltransferase，NAT）等（表4-1），表现为催化代谢的活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定。

NAT是参与Ⅱ相乙酰化反应的代谢酶。人体内NAT具有NAT1和NAT2两种亚型。NAT2在体内参与了20多种肼类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的生物激活或灭活，与一些药物的疗效和毒副作用密切相关，同时也与某些癌症的遗传易感性相关。NAT活性在人群中呈多态分布，人群被分为慢型乙酰化代谢者、快型乙酰化代谢者和中间型乙酰化代谢者。亚洲人中慢型乙酰化代谢者的发生率为10%～30%，而白种人达40%～70%。NAT基因定位于人染色体8p21.1-23.1。NAT2*4为NAT2的野生型等位基因，其纯合子或杂合子构成了快型乙酰化代谢者，各种突变等位基因的组合则构成慢型乙酰化代谢者。异烟肼、肼屈嗪、柳氮磺吡啶、氨苯砜和普鲁卡因胺等多种药物在体内经乙酰化代谢，NAT遗传多态性可通过影响这些药物的血药浓度而影响其疗效和不良反应。

CYP2D6早期称异喹胍氧化代谢酶，是CYP超家族中的一种常见药物氧化代谢酶，它至少介导50多种药物的氧化代谢，包括常用的抗心律失常药、降血糖药和抗精神病药等。CYP2D6基因的核苷酸变异有的产生多拷贝CYP2D6，导致酶活性增高，成为“超快代谢者（ultra-rapidmetabolizer，UM）”；有的导致CYP2D6酶活性降低或缺失，成为“慢代谢者（poormetabolizer，PM）”；而不含核苷酸变异的酶则活性正常，为“强代谢者（extensivemetabolizer，EM）”。酶活性的改变影响底物的体内代谢和药理效应。不同种族中PM的发生率不同，白种人中的PM发生率为5%～10%，而其他种族多为1%～2%。但是，导致CYP2D6酶活性降低的CYP2D6*10突变等位基因频率在中国人群中高达50%（白种人中的频率＜1%），这种突变的广泛分布可降低中国人群CYP2D6酶的平均活性。

CYP2C19也称S-美芬妥因氧化酶，是一重要的具有遗传多态性的药物代谢酶。美芬妥因（mephenytoin，MP）为抗癫痫药，是S-和R-两种对映体组成的混旋体。S-MP经CYP2C19氧化生成4′-羟美芬妥因（4′-OH-MP）。CYP2C19酶活性在人群中呈二态分布（图4-1），存在EM和PM两种表型。白种人中PM的发生率为3%～5%，黑种人介于白种人与黄种人之间，而黄种人中PM的发生率高达13%～23%。CYP2C19遗传多态性是由多个单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）所引起，以CYP2C19*2和CYP2C19*3两种突变等位基因发生频率最高，编码几乎100%的东方人和85%白种人人群中的PM。许多抗抑郁药、抗癫痫药、抗焦虑药和抗消化性溃疡药经CYP2C19代谢，它们在体内的代谢与CYP2C19基因型相关，如地西泮、奥美拉唑等在野生型纯合子中的代谢清除率比野生型杂合子高，而后者又比突变等位基因纯合子高。这种影响可能导致临床治疗效应的差异。如奥美拉唑在CYP2C19突变等位基因纯合子患者中的溃疡愈合率和幽门螺杆菌根除率最高，在野生型等位基因纯合子中最低，而在野生型杂合子中则居中。

图4-1  S-美芬妥因氧化酶（CYP2C19）在中国人（上）和日本人（下）中的表型分布

注：图中实心框表示弱代谢者（PM），空心框表示强代谢者（EM）。

2.药物转运体的遗传多态性备受关注，很多参与药物体内转运的基因被克隆，包括ATP结合盒（ATP-bindingcassette，ABC）转运体如ABCB1、ABCC1、ABCC2和ABCG2，有机阴离子转运体（organicanion-transportingpolypeptide，OATP）和5-羟色胺（5-HT）转运体（serotonintransporter，SERT）等。ABCB1基因又称MDR1基因，具有多种基因多态性。如携带MDR1基因1199GA/3435CC多态性肿瘤患者服用甲氨蝶呤后表现出更明显的肝毒性；而携带ABCB11236T/T的患者比携带ABCB1CT/CC的患者更易发生紫杉醇诱导的周围神经毒性。携带SERTS/S基因型的患者使用选择性5-HT再摄取抑制药（selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI）类药物治疗症状改善不佳，达到50%症状改善所需的时间更长；携带SERTL/L基因型的患者对帕罗西汀和舍曲林治疗反应更快，约1周起效。

3.药物受体的很多基因也存在遗传多态性，由此导致药物疗效发生改变。如β₂肾上腺素受体的多态性通过改变β受体蛋白的表达水平或结构，改变对β₂受体激动药的敏感性而影响这类药在哮喘中的治疗作用。血管紧张素Ⅱ的1型（AT1）受体基因多态性引起血管对缩血管药去氧肾上腺素的反应性改变，也影响血管紧张素转化酶抑制药培哚普利和钙通道阻滞药尼群地平的药理作用。5-HT受体比较常见的基因多态性是T102C多态和G1438A多态。研究表明，不同的受体基因变异对相关药物疗效产生不同的影响，如5-HT_2A受体T102C多态和G1438A多态分别与氯氮平和西酞普兰的治疗反应有关。

4.药物靶点基因也具有多态性，对药物敏感性和反应性有差异。血管紧张素转化酶（angiotensinconvertingenzyme，ACE）是ACE抑制药（ACEinhibitor，ACEI）的作用靶点，形成3种基因型。在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，3种基因型患者对不同ACEI的疗效有较大的差异。

为取得最佳疗效，建议临床上在选择ACEI类药物治疗前后对ACE的多态性进行检测，以指导选择合适的ACEI类药物。此外，还有载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）多态性、VKORC1多态性等均影响不同药物的临床效果。

未来医学的发展将通过基因测序和蛋白甚至代谢产物检测等技术实现疾病诊断和治疗的个体化，即“精准医学”，将逐步减少或消除由于个体特异性造成的药物和其他治疗的疗效差异，提高疾病的诊治与预防的效益。

（二）种族差异（racialdifferencesindrugresponse）

种族因素包含遗传和环境两方面。不同种族具有不同的遗传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率）。此外，长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和饮食习惯，都会对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性产生影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异（racial/ethnicdifference）。如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内乙醛血浆浓度比白种人高，更容易出现面红和心悸。服用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白种人敏感，而黑种人的敏感性最差。同一种药物，白种人的治疗量在黄种人中可能引起更多或更严重的不良反应，如在抗癌药物的剂量选择上就需要充分考虑种族的差异。药物代谢和药物作用种族差异的临床意义取决于药物治疗窗（therapeuticwindow）。因此，药物反应的种族差异已经成为新药开发、新药临床试验、临床用药和药品管理中需要重视的一个重要因素。美国FDA在1995年批准了首个根据种族差异开发的新药，专门用于治疗黑种人心力衰竭的拜迪尔（BiDil）。

（三）个体差异（individualdifference）

人群中即使各方面条件都相同，还有少数人对药物的反应性不同，称为个体差异。与种族之间的药物代谢反应差异比较，同一种族内的个体差异更为显著。如在口服同一剂量的普萘洛尔后，在白种人和黄种人中产生的血浆药物浓度平均值差异不到1倍，但同一种族内的个体间差异可达10倍。

（四）特异质反应（idiosyncraticreaction）

特异质反应通常是有害的，甚至是致命的，该反应只在极少数患者中出现。特异质反应通常与遗传变异有关，例如伯氨喹、氨苯砜、多柔比星和一些磺胺类药物在极少数葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏患者中可引起溶血并导致严重贫血。G-6-PD缺乏症是一种性连锁隐性遗传病。该酶可维持红细胞内谷胱甘肽（GSH）的含量，而GSH是防止溶血所必需的。伯氨喹等能减少正常红细胞中的GSH，但只有在G-6-PD缺乏的红细胞中才能导致溶血。又如恶性高热（malignanthyperthermia）是骨骼肌细胞膜雷诺丁受体（ryanodinereceptor）发生遗传变异的患者在使用琥珀胆碱和各种吸入麻醉药、镇静药时诱发的横纹肌异常代谢反应，其成因是横纹肌（包括心肌）肌浆内钙离子释放通道，即雷诺丁受体发生了遗传变异所致，表现为突然出现的骨骼肌强直性收缩、高热、心悸，如不及时治疗则死亡率极高。