一、多次给药的稳态血浆浓度

在临床实践中，大多数药物治疗是采用多次给药（multiple-dose），又以口服多次给药常用。按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等，从而达到平衡，此时的血浆药物浓度称为稳态血浆浓度（steady-state plasma concentration，Css）（图 2-7）。

多次给药后药物达到稳态血浆浓度的时间仅取决于药物的消除半衰期。一般来说，药物在剂量和给药间隔时间不变时，经 4～5 个半衰期可分别达到稳态血浆浓度的 94% 和 97%。提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态血浆浓度提前达到，而只能改变体内药物总量（即提高稳态浓度水平）或峰浓度（peak concentration，Css.max）与谷浓度（trough concentration，Css.min）之差。在剂量不变时，加快给药频率使体内的药物总量增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间使体内药物总量减少、峰谷浓度差加大。一般来说，长期慢性给药时给药间隔时间长于 2 个半衰期较为安全，多不会出现有重要临床意义的毒性反应。

图 2-7  多次间歇给药的药 -时曲线

口服间歇给药时，根据给药剂量（D）、生物利用度（F）、清除率（CL）和给药间隔时间（τ），可计算平均稳态血浆浓度药物浓度呈指数衰减，平均稳态血浆浓度不是稳态时 C_ss.max 和 C_ss.min 的算术平均值，而是两次给药间隔内的 AUC 除以给药间隔时间所得： 。AUC_ss 等于相同剂量一次给药的 AUC，所以上式也可用单次给药的 AUC 来计算：。

最高稳态浓度，即稳态时的峰浓度（C_ss.max）可由下述公式计算： 。式中 D 为

剂量；V_ss 为稳态时的分布容积；τ 为给药间隔时间；K_e 为消除速率常数，等于，根据所用药物的t_1/2 可以求得。

稳态时的谷浓度（C_ss.min）则可由下述公式获得：。如果药物的治疗范围很窄，则宜仔细估计剂量范围和给药频率可能产生的谷、峰浓度。

达 到 稳 态 时，峰 浓 度 与 谷 浓 度 之 间 的 距 离 称 为 波 动 度（degree of fluctuation，DF）：DF（%）=。

累积因子（R）表示多次给药后药物在体内的累积程度，通常以稳态时 C_ss.max 或 C_ss.min 与初次给药峰浓度（C_1.max）或谷浓度（C_1.min）的比值表示：。当 τ 与 t_1/2 相等时，R 为 1.44。如 τ 小于 t1/2 时，R 以大于 1.44 倍数累积，血药浓度易蓄积升高；反之，如 τ 大于 t1/2 时，R 以小于 1.44倍数累积，血药浓度不易蓄积。