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流行病学和分子生物学资料表明，人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染能够引起子宫颈上皮内病变及子宫颈癌的发生，高危型别HPV的持续感染是促使子宫颈癌发生的最主要因素。因此，HPV感染的早期发现、准确分型和病毒定量对于子宫颈癌防治具有重要意义，将HPV检测作为子宫颈癌及其癌前病变的常规筛查手段已逐渐在临床推广。
（一）HPV的生理特性
HPV属于乳头多瘤空泡病毒科（papovaviridae）乳头瘤病毒属，是一种环状双链DNA病毒，其核心由约7800～7900个碱基对以共价键组成含有遗传信息的闭合环状双链DNA，外为72个壳粒包绕，形成对称的20面体。病毒无外包膜，直径约55nm，分子量约为5.4kD。
HPV有多种基因型，不同基因型的HPV感染可导致不同临床病变。根据生物学特征和致癌潜能，HPV被分为高危型和低危型。高危型如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68等与癌及癌前病变相关，低危型如HPV6、11、42、43、44等主要与轻度鳞状上皮内病变和泌尿生殖系统究、复发性呼吸道息肉相关。HPV的型别与子宫颈癌的病理类型相关：子宫颈鳞癌中HPV16感染率约为56%，而子宫颈腺癌中HPV18感染率约为56%。HPV的型别有一定地域差异性，HPV52、58在中国及东亚妇女中检出率较高。
HPV具有高度的宿主特异性，主要感染人体特异部位皮肤、黏膜的复层鳞状上皮，性接触为其主要的传染途径，其他途径如接触传播或母婴直接传播不能排除。性活跃妇女的HPV感染率最高，感染的高峰年龄在18～28岁，但大部分妇女的HPV感染期比较短，一般在8～10个月便可自行消失，大约只有10%～15％的35岁以上的妇女呈持续感染状态。这种持续感染HPV的妇女，患子宫颈癌的风险升高。在妇女的一生中，可反复感染HPV，也可同时感染多种不同型别的HPV。
（二）HPV感染与子宫颈癌及其癌前病变的关系
几乎所有流行病学资料结合实验室的数据都强有力地支持高危型HPV持续感染是子宫颈癌发生的必需条件：①99.7％的子宫颈癌中都能发现高危型HPV感染，高度病变（HSIL）中约97％为阳性，低度病变（LSIL）中的阳性率亦达61.4%；②实验动物和组织标本研究还表明HPV-DNA检测的滴度与子宫颈癌病变程度成正相关；③HPV感染与子宫颈癌的发生有时序关系，从感染开始至发展为子宫颈癌的时间间隔10～15年，符合生物学致病机理。
（三）HPV检测方法
大部分HPV感染无临床症状或为亚临床感染，只能通过HPV检测得知。临床上用于检测HPV的方法包括细胞学方法、免疫组化、原位杂交、斑点杂交、核酸印迹和PCR等。
1.传统检测方法 主要通过形态学和免疫学方法对HPV进行检测，其特异度和灵敏度均不够理想，存在较高的假阳性率和假阴性率，且不便于对HPV进行分型，目前应用较少。
2.PCR检测HPV-DNA 此类方法可检测核酸杂交阳性标本中的HPV-DNA片段，灵敏度高。包括常规PCR、实时荧光定量PCR（QF-PCR）、PCR-ELISA检测及PCR结合反向点杂交技术检测等。不仅可以对HPV阳性感染进行确诊，还可以进行HPV的分型。其缺陷在于它的高灵敏性，易因样品的交叉污染而导致假阳性结果。
3.杂交捕获检测HPV-DNA 此类方法有较好的特异度和敏感度，可以进行HPV分型，各种核酸杂交检测方法有一定的优缺点。
（1）核酸印迹原位杂交：适用于HPV分型和HPVDNA分子量鉴定，虽然灵敏度高，但因操作复杂，需要新鲜组织标本，不便在临床大规模使用。
（2）斑点印迹：其敏感度和特异度均低于核酸印迹原位杂交法，虽然经济实用，但实验过程存在有放射性污染，为环保所不能轻视的问题。
（3）杂交捕获法（hybrid capture）：是目前临床使用的一种检测HPV-DNA的非放射性技术。基本原理是应用高效的液相RNA-DNA杂交方法捕获样品中的HPV-DNA。采用碱性磷酸酶标记抗RNA:DNA抗体化学发光信号显示系统。
4.转录介导的扩增（transcription mediated amplification，TMA） 检测HPV是一种通过RNA转录（RNA聚合酶）和DNA合成（逆转录酶），从靶核酸产生RNA扩增子的靶核酸扩增方法，既可扩增RNA也可扩增DNA。分为定性检测的终点TMA（end-point TMA）和定量检测的实时TMA（real-time TMA）。
5.病理组织学检查结合原位杂交技术 应用组织或细胞在病理切片上和分子探针进行HPVDNA杂交，既可观察组织学形态变化，也可对HPV进行分型检测，是较理想的病理学检测及研究方法。目前国内尚缺乏稳定的探针且操作较复杂，不适于大规模筛查。
目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准四种HPV检测技术：①Hybrid Capture2（HC-2）（USA，1999）；②Cervista HPV（USA，2009）；③Cobas HPV（USA，2011）；④Aptima HPV（USA，2011）。前三种为病毒DNA检测，第四种是病毒mRNA检测。国家食品药品监督管理局批准的HPV检测技术达数十种之多，但绝大多数有待临床试验验证。
（四）HPV检测的临床应用
高危型HPV感染的检测对于预防和早期发现子宫颈癌及其癌前病变有非常重要的意义。HPV检测主要用于子宫颈癌筛查中的以下几方面：
1.与细胞学检查联合用于子宫颈癌初筛，有效减少细胞学检查的假阴性结果。
2.单独用于子宫颈癌初筛，HPV检测阳性妇女进一步用细胞学分流。鉴于HPV在年轻妇女中感染率高、且多为一过性感染，故不推荐25岁以下妇女采用HPV初筛。各型别HPV对子宫颈上皮的致病力并不相同，如HPV16或HPV18阳性妇女发生高级别病变的风险显著高于其他型别，所以若HPV16或HPV18阳性，可直接转诊阴道镜。
3.用于细胞学初筛为ASC-US的分流，以避免因过度诊断和治疗给患者及医师造成的负担。
4.用于子宫颈高度病变手术治疗后的患者的疗效判断和随访监测，若术后HPV检测持续阳性，提示有残余病灶或复发可能，需严密随访。
（五）子宫颈癌筛查策略
目前有多种子宫颈癌筛查策略，权威的推荐机构有世界卫生组织（WHO）、美国阴道镜和子宫颈病理学会（ASCCP）、欧洲生殖器感染和肿瘤研究组织（EUROGIN）等。主要的筛查策略为：细胞学与HPV联合筛查、细胞学初筛和HPV初筛三种。筛查要点是：有性生活妇女于21岁开始筛查。细胞学和高危型HPV检测均为阴性者，发病风险很低，筛查间隔为3～5年；细胞学阴性而高危型HPV阳性者发病风险增高，可于1年后复查；ASC-US及以上且HPV阳性、或细胞学LSIL及以上、或HPV16/HPV18阳性者转诊阴道镜。65岁以上妇女，若过去20年有完善的阴性筛查结果、无高级别病变病史，可终止筛查；任何年龄妇女，若因良性疾病已行全子宫切除、并无高级别病变史，也可终止筛查。
