阿司匹林

阿司匹林(aspirin)又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic    acid)。

【体内过程】本药口服后迅速被胃肠道黏膜吸收，小部分在胃、大部分在小肠中吸收，l～2小时达到血药浓度峰值。在吸收过程中与吸收后，迅速被胃黏膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。因此阿司匹林血药浓度低，血浆t1/2约为15分钟。水解后以水杨酸盐的形式可分布到全身组织包括关节腔、脑脊液和胎盘。水杨酸盐与血浆蛋白结合率高达80%～90%，白蛋白与阿司匹林的结合点基本处于饱和状态，增加剂量易迅速增加游离药物浓度，并与其他药物竞争蛋白结合位点，发生药物相互作用。

大部分水杨酸在肝内氧化代谢，其代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合后从尿排出。尿液pH 的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，在碱性尿时可排出85%，而在酸性尿时则仅为5%。口服小剂量阿司匹林(lg以下）时，水解产生的水杨酸量较少，按一级动力学消除，水杨酸血浆t1/2为2~3小  时，但当阿司匹林剂量达lg以上时，水杨酸生成量增多，其代谢从一级动力学消除转变为零级动力学消除，水杨酸血浆ti/2延长为15~30小时，如剂量再增大，血中游离水杨酸浓度将急剧上升，可出现中毒症状。

【药理作用与临床应用】阿司匹林及其代谢物水杨酸对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当， 具有相似的解热、镇痛、抗炎作用。

1. 解热镇痛及抗风湿 阿司匹林有较强的解热、镇痛作用。用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等，能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状，大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24~48小时明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人3~5g/d，分4次于饭后服用。

2. 影响血小板的功能     低浓度阿司匹林能使PG合成酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧化酶，减少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，进而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素(prostacyclin，  PGI2)合成。PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓形成。血小板中PG合成酶对阿司匹林的敏感性远较血管中的PG合成酶为高，因此，临床上采用小剂量(50～l00mg)阿司匹林治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉痰或其他手术后的血栓形成。

3. 儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗。

【不良反应】阿司匹林用于解热镇痛时所用剂量较小，短期应用时不良反应较轻，抗风湿剂量大，长期应用不良反应多且较重。

1.胃肠道反应 最为常见。口服可直接刺激胃黏膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血药浓度高则刺激延髓催吐化学感应区(CTZ)，也可致恶心及呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及    无痛性胃出血，原有溃疡病者症状加重。餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应，阿司匹林引起的 胃肠道反应与直接刺激局部胃黏膜细胞和抑制胃壁组织COX-1生成前列腺素如PGE2有关，胃壁前列腺素对胃黏膜细胞有保护作用。合用PG且的衍生物米索前列醇(misoprostol)可减少溃疡的发生率。 

2.加重出血倾向  阿司匹林能不可逆地抑制环氧化酶，对血小板合成血栓素A2(TXA2)有强大而持久的抑制作用，合成饮A2能力恢复则需等到新生血小板补充，需7~8天。但血管内皮有合成环氧化酶的能力，对前列环素的合成抑制弱而短暂。结果血液中饮A2/PGI2比率下降，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血时间延长。大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加 重出血倾向，使用维生素K可以预防。严重肝病、有出血倾向的疾病如血友病患者、产妇和孕妇禁用。 如需手术患者，术前1周应停用阿司匹林。

3. 水杨酸反应    阿司匹林剂量过大(5g/d)时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣和视力、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现，严重者可出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿 液排泄。

4. 过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘＂。它不是以抗原－抗体反应为基础的过敏反应，而是与它们抑制PG生物合成有关，因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂    氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，进而诱发哮喘。肾上腺素治 疗“阿司匹林哮喘＇无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿 司匹林。

5. 瑞夷综合征(Reye   syndrome) 在儿童感染病毒性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时，偶可引起急性肝脂肪变性－脑病综合征（瑞夷综合征），以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后恶劣。病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。

对肾脏的影响 阿司匹林对正常肾功能并无明显影响。但在少数人，特别是老年人及伴有心、肝、肾功能损害的患者，即便用药前肾功能正常，也可引起水肿、多尿等肾小管功能受损的症状。其发病原因可能是由于存在隐性肾损害或肾小球灌注不足，由于阿司匹林抑制PG，取消了前列腺素的代偿机制，而出现水肿等症状。偶见间质性肾炎、肾病综合征，甚至肾衰竭，其机 制未明。

【药物相互作用】阿司匹林可通过竞争与白蛋白结合提高游离血药浓度，而引起药物相互作用。当与口服抗凝血药双香豆素合用时易引起出血；与肾上腺皮质激素合用时，不但能竞争性地与白蛋白    结合，又有药效学协同作用，更易诱发溃疡及出血；与磺酰脲类口服降糖药合用可引起低血糖反应；当 与丙戊酸、呋塞米、青霉素、甲氨蝶呤等弱碱性药物合用时，由于竞争肾小管主动分泌的载体而增加各 自的游离血药浓度。