第一节

表20-1 临床常用的NSAIDs比较

2. 镇痛作用   NSAIDs对于炎症和组织损伤引起的疼痛尤其有效，通过抑制PG的合成从而使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低，其本身也有一定的致痛作用。对临床常见的慢性钝痛如关节炎、黏液囊炎、肌肉和血管起源的疼痛、牙痛、痛经、产后疼痛及癌症骨转移痛等具有较好的镇痛作用。而对尖锐的一过性刺痛（直接刺激感觉神经末梢引起）无效。其与阿片样物质联用可抑制术后疼痛，且可以减少阿片样物质的用量。NSAIDs能进入脂质双层，阻断信号转导，从而抑制疼 痛。部分NSAIDs能在中枢神经系统产生镇痛作用，主要作用于脊髓，可能与其阻碍中枢神经系统PG的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质的产生及释放有关。

3. 解热作用  正常体温的调节是由下丘脑支配的，下丘脑的体温调节中枢使散热和产热之间保持动态平衡。当体温升高时，NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而NSAIDs对正常的体温没有明显的影响。在炎症反应中，细菌内毒素可引起巨噬细胞中IL-l β、IL-6、IFN-ɑ、IFN-β和TNF-ɑ等细胞因子的释放，这些细胞因子又促使下丘脑视前区附近合成PGE2，通过cAMP触发下丘脑的体温调节中枢，导致体温调定点的上移，增加产热，使体温升高。NSAIDs主要通过抑制下丘脑PG的生成而发挥解热作用。COX-3也可能与发热有关。研究显示，前列腺素并非发热的唯一介质，因而NSAIDs可能存在其他未被发现的降温机制。

4. 其他 NSAIDs可通过抑制环氧化酶而对血小板聚集发挥强大的、不可逆的抑制作用。NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PG的产生有关外，还与    其激活caspase-3和caspase-9、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖以及抗新生血管形成等有关。 此外，NSAIDs尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化以及防止早产等作用。

NSAIDs的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PG的生成有关。有研究发现，NSAIDs还可   通过抑制转录因子NF-KB及AP-1产生抗炎作用。除此之外，尚有其他作用机制参与。中性粒细胞和巨噬细胞生成的氧自由基可引起组织损伤，NSAIDs不仅可以抑制COX的活性，且可以清除过量的氧    自由基从而抑制组织损伤。阿司匹林已被证实可抑制转录因子表达，从而抑制炎症介质基因的转录。

二、常见不良反应

NSAIDs抑制COX可产生抗炎镇痛作用，但不能消除炎症产生的根本原因。同时由于前列腺素具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集及促进钠排泄、降低血压等作用，因此使用NSAIDs会产生胃肠道副反应（胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔或胃肠道梗阻），引起肾脏损害（急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等），还可引起血液系统、中枢神经系统、皮肤和肝脏等处的副作用，其中以胃肠道副反应最常见。当NSAIDs被用于治疗关节炎时，由于其往往需要长期大量给药，不良反应的发生率很高。而新型的选择性COX-2抑制剂则有较小的胃肠毒性。

1. 胃肠道反应 胃肠功能紊乱是最常见的应用NSAIDs的不良反应，其原因主要是COX-1的阻断，而经COX-1生成的PG对于抑制胃酸分泌、保护胃黏膜有重要的作用。通常的胃肠道反应包括上腹不适、恶心、呕吐、出血和溃疡等。在非选择性NSAIDs的长期服用者中，约1/5的患者有胃肠损害， 尽管有些患者没有症状，但是仍然有大出血的可能。口服前列腺类似物如枸橼酸铋钾可以减轻这类药物对胃肠的损害。

2. 皮肤反应  皮肤反应是NSAIDs药物应用的第二大常见不良反应，以舒林酸、萘普生、甲氯芬酸和吡罗昔康为多见。皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，有时尚可发生一些非常罕见的、严重甚至致命的不良反应。

3. 肾损害 对健康个体使用治疗剂量的NSAIDs一般很少引起肾功能损伤，但对一些易感人群会引起急性肾损害，停药可恢复。其原因主要是NSAIDs抑制了对维持肾脏血流量方面有重要作用的   因子（如PGE2和PGI2等）的生成。长期服用NSAIDs可引起“镇痛药性肾病”，导致慢性肾炎和肾乳头坏死。在某些病理情况或合并其他肾脏危险因素时，如充血性心力衰竭、肝硬化、高血压、糖尿病等已有肾功能下降合并利尿药等情况时，更易发生肾损害。流行病学统计显示，非那西汀可以迅速代谢为对乙酰氨基酚，而长期大剂量服用对乙酰氨基酚则可以增加患肾病的概率，而小剂量的日常服用未 见肾脏损害。

4. 肝损伤 NSAIDs所致肝功能障碍，轻者为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率较低，不可逆性肝损伤罕见，老龄、肾功能损害、长期大剂量应用者可增加肝损害。 

5. 心血管系统不良反应      在比较选择性COX-2抑制剂与非选择性COX抑制剂在临床使用的不良反应时发现，前者的胃肠道不良反应明显减小，但其对某些患者仍具有潜在的心血管系统的改变。

NSAIDs长期大量应用可能引起心血管系统不良反应，包括心律不齐、血压升高、心悸等。由于NSAIDs的前列腺素抑制作用以及抗利尿和收缩血管作用，其对血压有很大的影响。NSAIDs对β受体阻断药影响较大，可通过下调基础血浆肾素的活性从而使β受体阻断药不能发挥作用。此外，由于 使用NSAIDs的人群中老年人居多，这些老年人大多患有心血管疾病，而这些有病变的心血管脏器对   血压调节非常敏感，舒张压升高5～6mmHg则可使心肌梗死和脑血管意外的发生率显著上升，因而可出现严重的心血管事件。鉴于所有的NSAIDs均有潜在的心血管风险，FDA己要求药品生产厂家在其说明书中加入黑框警示。

6. 血液系统反应 NSAIDs几乎都可以抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林能引起不可逆性反应。再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和其他血液病均有少数报道。吲哚美辛、保泰松、双 氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度较大。NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致。

7. 其他不良反应    所有NSAIDs都有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡、精神错乱等。其他不良反应如耳鸣、耳聋、视物模糊、味觉异常、心动过速和高血压等，长期服用NSAIDs可发生角膜沉积和视网膜病变。

为了降低NSAIDs不良反应的发生，临床采取多种措施，众多剂型纷纷出台，寻找安全而有效的NSAIDs引起人们的广泛关注。NO作为一种信使物质，发挥着与PG相似的调节黏膜完整性和黏膜血    流量的作用。由阿司匹林衍生得到的NO-Aspirin具有良好的抗炎和抗血栓作用，且对胃肠道的损害较原药明显减小，因此NO-NSAIDs将可能成为治疗风湿性、类风湿关节炎等疾病的理想药物。除此    之外，选择性COX-2抑制剂、COX/5-LO双重抑制剂、特异性5-LO抑制剂也将是未来抗炎药物研发的重点方向。