吗啡

吗啡(morphine)属于菲类生物碱，由德国学者Serttirner于1803年首次从阿片中分离出来，以希腊梦神Morpheus的名字命名。可待因是1832年Robiquet发现的阿片中另一重要菲类生物碱，也能产生阿片样作用，但镇痛作用较吗啡弱。罄粟碱由Merck于1848年发现，属于苄基异喹啉类生物碱，具 有松弛平滑肌、舒张血管作用。

【体内过程】口服后易从胃肠道吸收，但首过消除强，生物利用度约为25%。常注射给药，皮下注射30分钟后吸收60%，硬膜外或椎管内注射可快速渗入脊髓发挥作用。本品吸收后约1/3与血浆蛋 白结合，游离型吗啡迅速分布于全身各组织器官，尤以肺、肝、肾和脾 等血流丰富的组织中浓度最高。该药在组织滞留时间短，一次用药24小时后组织药物浓度几乎检测不到。本品脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢产物吗啡－6－葡萄糖醛酸具有药理活性，且活性比吗啡强。动物静脉注射等量吗啡－6－葡萄糖醛酸，其镇痛强度是吗啡的2倍，而直接脑内或椎管内注射，作用强度为吗啡的100倍。吗啡主要以吗啡－6－葡萄糖醛酸的形式经肾排泄，肾功能减退者和老年患者排泄缓慢，易致蓄积效应，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。吗啡血浆t1/2为2~3小时，而吗啡－6－葡萄糖酸酸血浆t1/2稍长于吗啡。

【药理作用】

1. 中枢神经系统

（1）镇痛作用：吗啡具有强大的镇痛作用，对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续   性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果较差。皮下注射5~10mg能明显减轻或消除疼痛。椎管内注射可产生节段性镇痛，不影响意识和其他感觉。一次给药，镇痛作用可持续4~6小时，主要与其激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体有关。

(2) 镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用， 提高对疼痛的耐受力。给药后，患者常出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等，在安静环境易诱导入睡，但 易被唤醒。吗啡还可引起欣快症(euphoria)，表现为满足感和飘然欲仙等，且对正处于疼痛折磨的患       者十分明显，而对已适应慢性疼痛的患者则不显著或引起烦躁不安，这也是吗啡镇痛效果良好的重要   因素，同时也是造成强迫用药的重要原因。吗啡改变情绪的作用机制尚未明了，可能与激活边缘系统   和蓝斑核的阿片受体，以及中脑－边缘叶的中脑腹侧背盖区－伏隔核多巴胺能神经通路与阿片受体／肤 系统的相互作用有关。

(3) 抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少，其中呼吸 频率减慢尤为突出，并随剂量增加而作用增强，急性中毒时呼吸频率可减慢至3~4次／分。呼吸抑制   是吗啡急性中毒致死的主要原因。呼吸抑制发生的快慢及程度与给药途径密切相关，静脉注射吗啡5~10分钟或肌内注射30~90分钟时呼吸抑制最为明显。与麻醉药、镇静催眠药及酒精等合用，加重其呼吸抑制，但与全麻药和其他中枢抑制药不同，吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的 抑制。该作用与其降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，以及抑制脑桥呼吸调节中枢有关。

(4) 镇咳：直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。该作用与其镇痛和   呼吸抑制作用无关，可能与激动延髓孤束核阿片受体有关，具体机制尚不清楚。

(5) 缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。吗啡中毒时   瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。吗啡缩瞳作用不产生耐受性，治疗量尚可降低正常人和青 光眼患者的眼压。

(6) 其他中枢作用：吗啡作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略有降低，但长期 大剂量应用，体温反而升高；兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心和呕吐；抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，从而降低血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、 黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)的浓度。

2. 平滑肌

(1) 胃肠道平滑肌：吗啡减慢胃蠕动，使胃排空延迟，提高胃窦部及十二指肠上部的张力，易致食 物反流，减少其他药物吸收；提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过，促使水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，加之对中枢的抑制作用，使便意和排便反射减弱，因而易引起便秘。

(2) 胆道平滑肌：治疗量吗啡引起胆道奥迪括约肌痉挛性收缩，使胆总管压15分钟内升高10

倍，并持续2小时以上。胆囊内压亦明显提高，可致上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解。

(3) 其他平滑肌：吗啡降低子宫张力、收缩频率和收缩幅度，延长产妇分娩时程；提高膀胱外括约 肌张力和膀胱容积，可引起尿潴留；治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，但大剂量可引起支气管 收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞释放组胺有关。

3. 心血管系统 吗啡对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当患者由仰卧位

转为直立时可发生直立性低血压，部分与其促进组胺释放有关。治疗量吗啡仅轻度降低心肌氧耗量和左心室舒张末压。此外，吗啡类药物能模拟缺血性预适应(ischemic preconditioning, IPC)对心肌缺血性损伤的保护作用，减小梗死病灶，减少心肌细胞死亡，其机制可能与吗啡类药物作用于δ1受体而 激活线粒体KATP通道有关。吗啡对脑循环影响很小，但因抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张   和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高。

4. 免疫系统 吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，这主要与激动µ受体有关。也可抑制人类免疫缺陷病毒(human immu­ nodeficiency virus, HIV)蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感HIV的主要原因。

【作用机制】现认为内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的抗痛系统，阿片类药物的镇痛作用是同时通过直接抑制源自脊髓背角的痛觉上行传入通路和激活源自中脑的痛觉下行控制环路来实现的。痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动脊髓感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过百日咳毒素敏感的G蛋白偶联     机制，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2＋内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，  最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。同时内源性阿片肽还可通过增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制作用而产生镇痛作用（图19-2)。吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓   胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是µ受体，模拟内源性阿片肽对痛 觉的调制功能而产生镇痛作用。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则与其激活中脑－边缘系统和蓝斑核的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。

【临床应用】

1. 疼痛     吗啡对多种原因引起的疼痛均有效，可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛和晚期癌症疼痛；对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛，如胆绞痛和肾绞痛加用M胆碱受体阻断药如阿托品可有效缓解；对心肌梗死引起的剧痛，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏 负担，但对神经压迫性疼痛疗效较差。吗啡镇痛效果与个体对药物的敏感性以及疼痛程度有关，应根 据不同患者对药物的反应性来调整用量。久用易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅短期应用于其他镇痛药 无效时。诊断未明前慎用，以免掩盖病情而延误诊断。

2. 心源性哮喘 对于左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难（心源性哮喘），静脉注射吗啡可迅 速缓解患者的气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收。其机制可能是由于吗啡扩张外周血管，降低外周    阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除；其镇静作用又有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪。 此外，吗啡降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解， 也有利于心源性哮喘的治疗。但伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时禁用。对其他原因引起    的肺水肿，如尿毒症所致肺水肿，也可应用吗啡。

3. 腹泻  适用于减轻急、慢性消耗性腹泻症状，可选用阿片酊或复方樟脑酊。如伴有细菌感染，应同时服用抗生素。

【不良反应】

1. 治疗量吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）和免疫抑制等。偶见烦躁不安等情绪改变。

2. 耐受性及依赖性    长期反复应用阿片类药物易产生耐受性(tolerance)和药物依赖性。前者是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。其原因可能与血脑屏障中P－糖蛋白表达增加，使吗啡难以通过血脑屏障，以及孤啡肽生成增加拮抗阿片类药物作用有关。吗啡按常规剂量连用2~3周即可产生耐受性。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强，且与其他阿片类药物有交叉耐受性。后者表现为生理依赖性(physical dependence)，停药后出现戒断症状(withdrawal syndrome)甚至意识丧失，患者出现病态人格，有明显强追性觅药行为(compulsive drug­ seeking behavior)，即出现成瘾性(addiction)。

3. 急性中毒     吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小（针尖样瞳孔），常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为人工 呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。

【禁忌证】吗啡对抗缩宫素对子宫的兴奋作用而延长产程，且能通过胎盘屏障或经乳汁分泌，抑 制新生儿和婴儿呼吸，故禁用于分娩止痛和哺乳期妇女止痛。因抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及促组胺 释放可致支气管收缩，禁用于支气管哮喘及肺源性心脏病患者。颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝 功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。